Nat Commun:AP-1和TGFβ协同介导非经典Hedgehog信号转导通路诱导基底细胞癌的耐药性

2020-10-19 xiaozeng MedSci原创

尽管目前靶向癌基因的癌症疗法已取得长足的进步,但由于肿瘤的异质性等特点限制了单一疗法的疗效。皮肤基底细胞癌(BCC)是美国最常见的癌症之一,由于其反复暴露于紫外线以及高突变负担,以及临床样品方便获取,

尽管目前靶向癌基因的癌症疗法已取得长足的进步,但由于肿瘤的异质性等特点限制了单一疗法的疗效。皮肤基底细胞癌(BCC)是美国最常见的癌症之一,由于其反复暴露于紫外线以及高突变负担,以及临床样品方便获取,BCC成为肿瘤进化和异质性研究的极佳模型。

既往研究显示,BCC的发生是由Hedgehog(Hh)信号通路的过度激活所引起的,因此该其成为靶向疗法的有希望的候选者。然而,使用SMO抑制剂疗法的初始应答率仅有令人失望的40%,且第一年的复发率为20%。

LYPD3/TACSTD2/LY6D标记BCCs患者的nMRTF亚群

研究人员先前发现了一个心肌核蛋白相关转录因子(nMRTF)耐药通路,其可以放大非典型的Gli1活性,但nMRTF细胞状态的特征和驱动因素仍然未知。

AP-1和Smad3诱导RhoGEFs的转录

在该研究中,研究人员通过对患者肿瘤组织的单细胞RNA测序,鉴定了与nMRTF和SMO抑制剂耐药性相关的三个预后表面标志物(LYPD3、TACSTD2和LY6D)。研究发现,nMRTF的细胞状态类似于毛囊基质的传递-放大细胞,在这些细胞中AP-1和TGFβ能够协同驱动nMRTF的激活。JNK/AP-1信号能够通过染色质开放性和Smad3对DNA结合,诱导RhoGEFs的转录,最终促进nMRTF的激活。


重要的是,小分子AP-1抑制剂能够选择性的靶向人基底细胞癌的LYPD3+/TACSTD2+/LY6D+nMRTF通路,为改善该疾病的组合疗法开辟了道路。


原始出处:

Yao, C.D., Haensel, D., Gaddam, S. et al. AP-1 and TGFβ cooperativity drives non-canonical Hedgehog signaling in resistant basal cell carcinoma. Nat Commun 11, 5079 (08 October 2020).

 

作者:xiaozeng



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