盘点：基因变异到底意味着什么？

2016-09-19 MedSci MedSci原创

【盘点】基因变异到底意味着什么？DNA测序技术的发展，使得同时筛查几十个风险基因的多元化检测panel的发展成为了可能，而且如今这种筛查也越来越常见，尤其是对于那些刚被诊断为癌症或者其他与癌症相关的疾病患者。这种筛查所得基因变异的功能通常被分为三类：良性、意义不明以及增加癌症风险。8月17日，Nature封面介绍了至今为止世上最大人类基因变异数据库，该基因库凸显出若干误导罕见疾病的基因突变，以

DNA测序技术的发展，使得同时筛查几十个风险基因的多元化检测panel的发展成为了可能，而且如今这种筛查也越来越常见，尤其是对于那些刚被诊断为癌症或者其他与癌症相关的疾病患者。这种筛查所得基因变异的功能通常被分为三类：良性、意义不明以及增加癌症风险。

8月17日，Nature封面介绍了至今为止世上最大人类基因变异数据库，该基因库凸显出若干误导罕见疾病的基因突变，以及可能对疾病扮演意想不到角色的其他突变。

据报道，2年前由多达100人的研究团队建立了外显子组(exome)超过1000万变异的数据库。研究作者们编制的该数据库，利用来自20多个疾病研究的DNA数据进行分析。ExAC在2014年在网上公布，被查询了超过500万次。

外显子组仅是人类基因组的一小部份，占DNA的不到2%，但具关键重要性。

每个人都有成千上万个变异，而大部分基因变异属良性。但缺乏几近完整的可能DNA序列数据库，科学家或医师很难治疗病患，挑出有害变异，把它们与特定情况连结起来。而外显子组由基因编码部位组成，即DNA的蛋白质表现区，发生错误会引发串联式效应，导致疾病。

《自然》(Nature)期刊刊登的第一个分析这个数据库的研究，证实有很大的潜力可精确标出遗传疾病成因。（文章详见--Nature、NEJM证明：最大人类基因变异数据库——ExAC，让医学少走弯路）

那么关于基因变异还有哪些亮点研究？

【1】Diabetes Care：强化血糖治疗，这两个基因变异与心血管死亡风险有关（ACCORD）

对ACCORD试验中接受强化血糖治疗的2型糖尿病患者进行全基因组分析，识别增加这些患者心血管死亡率的遗传决定因素。

研究纳入了2667名接受强化血糖治疗的2型糖尿病白人患者，对680万个与心血管疾病死亡率相关的常见基因变异进行了全基因组分析。在整个ACCORD试验中的白人基因数据集（n = 5360）中检验发现的显著位点，探究这些位点如何调节血糖治疗过程中的心血管反应；还在Joslin Clinic队列(n = 422)中进行了检验，探究长期血糖控制和心血管疾病死亡率之间的相互作用。

结果：通过对ACCORD试验中强化血糖治疗患者进行全基因组分析，研究者发现了两个与心血管死亡率风险增加相关的单核苷酸多态性（NPs，一个是位于10号染色体的rs9299870（10q26），另一个是位于5号染色体的rs57922（5q13）；P = 9.8 × 10−9、P = 2 × 10−8）。在ACCORD试验中的白人基因数据集中，这两个变异会对血糖治疗过程中的心血管反应产生显著影响，基于此定义出遗传风险评分（GRS）。GRS = 0的患者，强化血糖治疗过程中，心血管死亡率下降4倍（HR 0.24 [95% CI 0.07–0.86]）；GRS = 1的患者，风险不变(HR 0.92 [95% CI 0.54–1.56])；GRS ≥2的患者，心血管死亡率增加3倍(HR 3.08 [95% CI 1.82–5.21])。通过对Joslin队列的分析，证实了GRS对血糖控制和心血管死亡率之间的调节作用(P = 0.029)。

结论：对于ACCORD试验中接受强化血糖治疗的2型糖尿病患者，发现了两种可预测强化血糖控制对心血管影响的基因变异（rs9299870及rs57922）。在未来还需要进一步的研究，以评估当前的研究结果是否可以转化为新策略，以防止糖尿病患者的心血管并发症。（文章详见--Diabetes Care：强化血糖治疗，这两个基因变异与心血管死亡风险有关（ACCORD））

【2】Diabetes Care：专门导致餐后血糖飙升的基因变异

近期发现，TBC1D4基因的常见无义突变与餐后血糖增高有关，会导致格陵兰因纽特人2型糖尿病风险的大幅增加有关。我们对加拿大和阿拉斯加因纽特人进行了研究，探究TBC1D4突变频率，以及对血糖代谢和2型糖尿病诊断的影响。

对114名来自加拿大努纳维克的因纽特人进行了TBC1D4变异的外显子组测序；对1027名来自阿拉斯加本地人冠状动脉疾病的遗传学研究(GOCADAN)的阿拉斯加因纽特人进行了Sanger测序。研究者评估了TBC1D4变异对糖尿病相关代谢特征和诊断的影响。

数据显示，加拿大和阿拉斯加因纽特人TBC1D4突变率为27%。纯合子携带者与更高的口服葡萄糖负荷2小时后血糖（规模效应 +3.3 mmol/L; P = 2.5 x10-6）和胰岛素（规模效应 +175 pmol/L; P = 0.04）有关。糖尿病前期和2型糖尿病患者，如果是TBC1D4携带者（与非携带者相比），只能通过测量餐后血糖进行诊断（OR 5.4 [95% CI 2.5-12]）。糖尿病前期和2型糖尿病患者中的其他携带者，有32%的患者如果不进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），则无法诊断。

结果表明，北美因纽特人中TBC1D4变异是常见的，专门导致餐后血糖升高。如果不进行OGTT，就会有部分2型糖尿病漏诊。遗传因素评估对因纽特人糖尿病评估和护理方面提供了精确医学的机会。（文章详见--Diabetes Care：专门导致餐后血糖飙升的基因变异）

【3】J Stroke Cerebrovasc Dis: COX1和COX2基因变异与卒中患者阿司匹林抵抗相关

环氧合酶（COX）遗传变异和阿司匹林抵抗（AR）是否相关，结果尚不一致。本研究的目的是调查Cox遗传变异与急性缺血性脑卒中（IS）患者AR的相互作用。

方法：研究者招募了850例急性IS患者。阿司匹林治疗7-10天，检测血小板聚集活性。质谱检测CO X基因的四种变异。应用广义多因子降维法（GMDR）分析基因的联合作用。

结果：在850例的急性IS患者中，175（20.6%）例患者存在AR，45（5.3%）例患者阿司匹林部分抵抗（ASR），和630（74.1%）例患者阿司匹林敏感（AS）。应用单个位点分析方法，发现ASR+AR组和AS组间，四种变异没有显著的差异。然而，GMDR分析显示COX-1（rs3842787）和COX-2（rs20417）之间存在显著的基因-基因交互作用，交叉验证一致性得分10 / 10，符号检验为9（P = 。0127）。rs3842787CT和rs20417CC或rs3842787CT和rs20417GC的患者发生ASR+AR的概率高于rs3842787CC和rs20417GG。rs3842787和rs20417是ASR + AR的独立预测因子，与血小板聚集活性降低有关。

结论：rs20417和 rs3842787交互作用与AR相关。在这项研究中使用的联合分析显示AR复杂的基因风险。（文章详见--J Stroke Cerebrovasc Dis: COX1和COX2基因变异与卒中患者阿司匹林抵抗相关）

【4】Nature：揭示出增加癌细胞抵抗免疫攻击的PD-L1基因变异

在一项新的研究中，来自日本多家研究机构的研究人员针对成人T细胞白血病/淋巴瘤病例进行测序研究，结果发现一些癌细胞中的一些增加PD-L1蛋白产生的基因变异，这些基因变异增加癌细胞抵抗免疫系统攻击。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Aberrant PD-L1 expression through 3′-UTR disruption in multiple cancers”。这些基因变异有可能作为癌症患者的识别性标志物。

研究人员对49名成人白血病或淋巴瘤患者的样品进行全基因组测序，特地寻找可能解释PD-L1表达增加的基因变异。通过这样做，他们在其中的13种样品（代表着测试的这些样品的27%）中发现诸如重复、倒位和易位之类的变异存在于第9号染色体的某一部分上，而之前的研究所发现的是负责PD-L1表达的基因组片段。他们报道这些变异似乎切掉这个蛋白编码基因的3’非编码区，而且在一些情形下，导致这个基因的开放阅读框重排，从而允许更多的PD-L1蛋白表达。

为了更深一步开展研究，研究人员随后对来自33种不同类型癌症患者的1万多份样品进行基因分析，寻找相同类型的基因变异。他们在包括8%的某些淋巴瘤患者和2%的某些类型胃癌在内的多种不同类型癌症中发现这些相同的基因变异。

研究人员接下来在模式小鼠体内利用CRISPR/Cas9进行一些基因编辑从而破坏这些基因变异带来的影响，结果发现这样做会阻止PD-L1表达增加，并且提供更多证据证实这种增加的PD-L1表达为癌细胞免受免疫攻击提供保护。（文章详见--Nature：揭示出增加癌细胞抵抗免疫攻击的PD-L1基因变异）

【5】Nat Commun：白发变黑发？IRF4基因变异很重要

这项研究揭示了干扰素调节因子4(IRF4)基因变异在灰发成因中发挥着重要功能，该研究结果发表在Nature Communications。头发变白通常与衰老有关。当黑色素不再分泌时，民众的头发便会变白。

研究人员对5个拉丁美洲国家（巴西、哥伦比亚、智利、墨西哥和秘鲁）中收集了6357人的DNA并对它们进行分析,其中55%为女性。参与者具有欧洲、美洲原住民和非洲血统。研究人员评估了所有参与者头发的形状、颜色、是否秃顶或变白，并分析了男性的胡子、眉毛。

通过分析参与者的头发特征并比较他们的基因组，研究人员可查明基因与某些头发特征之间的关系。（文章详见--Nat Commun：白发变黑发？IRF4基因变异很重要）

【6】两个基因变异加剧家族性高胆固醇血症

日本国立循环器官疾病研究中心一项最新研究发现，如果存在两个特定的基因变异，家族性高胆固醇血症患者更容易发展成重症。这一发现将有助早期诊断并开发出相关治疗方法。

研究人员分析了约２７０名家族性高胆固醇血症患者的基因，发现如果低密度脂蛋白受体基因以及与低密度脂蛋白分解有关的一种基因都出现变异的话，患者血液中低密度脂蛋白胆固醇的数值特别高。

上述两种基因同时变异的患者中，约７０％会进一步患心肌梗塞和心绞痛等心血管疾病，严重的话会引起死亡。但如果仅低密度脂蛋白受体基因存在变异，那么只有３０％的人会患心血管疾病。

研究人员说，这说明通过基因检测将能够早期诊断家族性高胆固醇血症，并针对重症风险选择合适治疗方案。（文章详见--两个基因变异加剧家族性高胆固醇血症）

作者：MedSci

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