哈佛团队揭秘：抑郁症、高血压、脑损伤……这5种因素与痴呆强相关！

2020年，《柳叶刀》委员会曾提出与痴呆发生潜在相关的12个因素，分别为教育程度、听力损失、创伤性脑损伤（TBI）、高血压、饮酒、肥胖、吸烟、抑郁、孤独、缺乏锻炼、糖尿病和空气污染。此外，两大遗传因素，包括阿尔茨海默病家族史、高风险基因APOE e4/e4也与痴呆的发生密切相关。但尚不明确这些风险因素在不同类型痴呆中的作用是否一致，以及不同风险因素之间本身存在的关联作用（如肥胖与糖尿病）是否会影响痴呆风险？

近日，来自哈佛医学院的研究人员对上述14种不同风险因素和痴呆的关联差异性进行分析，发现TBI、APOE e4/e4基因、高血压、抑郁症、教育程度低这5个因素与痴呆结局存在稳定的相关性；不同风险因素的影响在不同痴呆亚型中存在比值比（Odds Ratio，OR）差异，其中不可改变风险因素（阿尔茨海默病家族史、高风险基因APOE e4/e4）差异最小；未来相关研究应考虑到多种风险因素的组合影响。研究结果发表于BMC Medicine。

截图来源：BMC Medicine

该研究通讯作者为哈佛医学院Chirag Patel教授，第一作者为哈佛医学院罗仁豪（现斯克里普斯研究所的博士生）。药明康德内容团队特邀Chirag Patel教授对该研究进行深度解读。

Chirag Patel教授解读

药明康德内容团队：中年组听力损失与全因痴呆存在显著关联，老年组无此关联，模型结果似乎与主流认知（老年人听力损失更严重）存在一定差异，可能的原因是什么？

（There is a significant association between hearing loss and all-cause dementia in the middle-aged group but no such association in the late-age group. The model results seem to differ from the common understanding that hearing loss is more severe in the elderly. What could be the possible reasons for this?）

Chirag Patel教授：根据2020年《柳叶刀》报告的结果，听力损失是中年群体中显著的痴呆风险因素，但在老年群体中则不明显，这与我们的研究结果一致。由于这是一项回顾性研究，因此一些参与者的具体详细信息未被记录下来。在这个听力丧失这个因素中，我们的模型中没有包括参与者是否接受了治疗的相关信息，那些已经佩戴助听器的人可能不再被分类为听力损失。此外，调查设计和电子健康记录（EHR）中的信息缺失可能导致英国生物样本库（UKB）中的样本量较小。因此，所有这些原因可能导致我们分析中的参与者数量不足，从而产生了部分差异。

（This is a great question. According to the results of the 2020 Lancet report, hearing loss is one significant dementia risk factor in the midlife group but not in the late-life group, which aligns with our analysis. To answer your question, because this study is retrospective, some specific detailed information about the participants is not captured here. In this particular example, we did not include information on whether or not the participants received treatment for their conditions in our model. Those already receiving hearing aids may no longer be classified as hearing loss. Additionally, the design of the survey and missing information in the electrical health record may result in a small sample size in the UKB. Therefore, all these reasons could result in insufficient participants in our analysis）

药明康德内容团队：本次研究结果为临床了解痴呆风险因素，提供了哪些参考信息？

（What new information do this study's results provide for clinical dementia prevention?）

Chirag Patel教授：这项研究为临床应用提供了关键见解。虽然许多研究旨在确定痴呆或阿尔茨海默病的干预目标，但只有少数取得了某种程度的“成功”。作为数据科学家和着重于应用的研究人员，我们面临着诸多挑战，比如协变量测量的不准确性、协变量发生时间的模糊性以及难以区分混杂因素和中介变量等问题。这些问题导致报告分析的结果存在不一致性。我们如何全面评估所有规范，以了解哪些规范对痴呆定义、亚型和研究设计具有稳健性？规范曲线分析（SCA）帮助我们以全面的模式识别生物学和临床上的意义。我们认为，受替代的合理协变量集合选择影响最小的关联是最令人信服的。因此，本研究确定的五个稳健风险因素对于在临床环境中使用多变量模型进行并行分析至关重要。此外，这项研究还提出了一个有趣的问题，即如何通过干预一个或多个因素来改变痴呆症的风险。

（This study provides critical insights for clinical applications. While numerous studies aim to identify intervention targets for dementia or Alzheimer’s disease, only a few have been sort of “successful”. As data scientists and applied researchers, we face several challenges, such as inaccuracies in covariate measurements, ambiguity regarding the timing of covariate occurrences, and difficulty distinguishing between confounders and mediators. These issues contribute to inconsistencies in the covariate sets used in different analyses. We assert that associations minimally affected by the selection of alternative plausible covariate sets are the most convincing. The SCA analysis helps us identify biologically and clinically meaningful specifications in a comprehensive way. As a result, the five robust risk factors identified in this study are crucial for concurrent analysis using multivariate models in clinical settings. Additionally, this study raises interesting questions about how intervening in one or multiple factors might alter the risk of dementia.）

论文简介

本次研究数据来源于UKB数据库，涉及超过45万参与者。研究人员使用规范曲线分析（SCA）方法，全面评估了14种痴呆风险因素在2个年龄段、不同等人口特征（性别、种族等）的条件下，与5种不同痴呆类型结局的关联差异性。

▲研究设计（图片来源：参考文献[1]）

规范曲线分析：5个与痴呆强相关的稳定风险因素

研究人员在不同的单变量和多变量模型结果中，以OR值正相关和反相关的次数，以及四分位值作为标准，选取其中6个痴呆风险因素的稳定性进行评估。

APOE e4/e4基因、TBI、高血压、抑郁症均与痴呆结局正相关（OR＞1）；而高中以上教育程度与痴呆结局存在负相关（OR＜1），且无论如何调整模型，这5个风险因素与痴呆以及亚型的关联均很稳定；相比之下，糖尿病与痴呆和痴呆亚型结局的关系在不同模型中存在波动，提示若存在其他相关风险因素时，需要综合考虑多个风险因素来评估患病风险。

危险因素在不同年龄组、痴呆亚型之间的影响异质性

研究人员进一步比较了中年组（年龄45~65岁）和老年组（年龄＞65岁）内不同风险因素的影响程度（OR值）。研究人员发现部分风险因素与痴呆症的关联仅发生在特定年龄组中，例如中年组听力损失与全因痴呆存在显著关联，但在老年组则无这种关联。类似地，老年组中的大体重与全因痴呆存在关联，但中年组这种关联则不明显。

即使在相同年龄组，同一风险因素的影响在不同痴呆亚型中也存在差异，例如校正性别和年龄后，APOE e4/e4基因与痴呆亚型关联性从高到低分别为阿尔茨海默病、全因痴呆和未归因痴呆（有痴呆诊断，但未指定具体亚型）。类似地，抑郁、糖尿病、高血压、孤独和TBI在不同痴呆亚型内关联性也有高低之分。

小结

总之，这项研究对痴呆风险因素的异质性进行了量化和分析，以了解痴呆亚型、诊断年龄等对OR值的影响。研究结果强调了APOE e4/e4基因、TBI、高血压、抑郁症、教育程度是始终是高风险因素（高OR值），而糖尿病等可能存在不稳定性，这种差异的产生可能与痴呆病因和亚型分类有关，未来相关研究应考虑到多种风险因素的组合影响，这将有利于临床开发更合理针对不同类型痴呆的筛查模型。

参考资料

[1] Luo, R., Zeraatkar, D., Glymour, M. et al. Specification curve analysis to identify heterogeneity in risk factors for dementia: findings from the UK Biobank. BMC Med 22, 216 (2024). https://doi.org/10.1186/s12916-024-03424-w