Schizophrenia：FMR1与DISC1基因相互作用调节谷氨酸能突触生成

突触发育和功能已被认为是多种神经精神疾病的关键机制。近年来的研究表明，脆性X精神迟滞1（FMR1）基因的突变与智力障碍、自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症等多种精神疾病相关。本研究通过使用果蝇模型，探讨了FMR1基因（dfmr1）与精神分裂症风险基因DISC1在突触生成中的相互作用。结果表明，DISC1在dfmr1缺失背景下的过表达会导致果蝇幼虫神经肌肉接头（NMJ）处的突触改变，且这些改变与野生型背景下的突触发育有所不同。dfmr1的缺失在一定程度上抑制了DISC1过表达所引起的突触小体的形成。此外，dfmr1突变还抑制了DISC1诱导的谷氨酸受体DGluRIIA和前突触蛋白Bruchpilot（Brp）的表达，表明FMR1与DISC1之间存在复杂的分子交互作用，共同调控谷氨酸能突触的发育。

本研究首先通过使用GAL4-UAS系统在果蝇的神经肌肉接头（NMJ）中过表达DISC1，探讨DISC1与其他精神分裂症风险基因的相互作用。在实验中，果蝇采用不同的突变模型，分析了DISC1过表达对突触发育的影响。研究重点放在突触的三个形态学参数上：突触小体的面积、突触小体数量和轴突分支点数量。同时，使用RNA干扰技术（RNAi）降低dfmr1的表达，进一步确认其在突触生成过程中的作用。

图1：dfmr1与DISC1在突触生成中的相互作用

在实验中，DISC1过表达（DISC1OE）导致野生型背景下突触小体面积显著减少，但并未改变突触小体数量和轴突分支点的数量。然而，当DISC1在dfmr1缺失的异质背景下过表达时，突触小体的面积变化未发生显著变化，反而突触小体数量有所减少，并且在dfmr1缺失小鼠的背景下，DISC1过表达引起的轴突分支点数量减少也表现为较显著的变化。进一步通过RNA干扰抑制dfmr1的表达，发现DISC1过表达的果蝇在pupal阶段出现了较高的死亡率，表明dfmr1与DISC1的相互作用对于突触生成至关重要。
FMRP在突触蛋白的翻译调控中发挥着重要作用。本研究进一步分析了谷氨酸受体DGluRIIA的表达变化，发现DISC1过表达显著促进了DGluRIIA在野生型背景下的表达，而在dfmr1缺失背景下，DISC1过表达未能改变DGluRIIA的表达。此外，研究还发现，DISC1过表达导致Bruchpilot（Brp）蛋白的表达在野生型背景中增加，但在dfmr1缺失的果蝇中，DISC1过表达并未引起Brp的显著变化，这表明dfmr1突变通过调控这些突触相关蛋白的表达，抑制了DISC1的突触生成效应。
此外，本研究还探讨了Futsch蛋白（MAP1家族的同源蛋白）在dfmr1与DISC1相互作用中的角色。Futsch在突触微管的细胞骨架形成中起着关键作用。研究发现，在dfmr1缺失的果蝇背景下，Futsch的表达上调，而DISC1过表达在野生型背景下未对Futsch水平产生显著影响。然而，在dfmr1突变的背景下，DISC1过表达导致Futsch水平的显著下降，进一步支持了dfmr1在突触生成中的调控作用。

图2：dfmr1 RNAi对DISC1表型的遗传修饰

本研究揭示了FMR1基因与精神分裂症风险基因DISC1之间的遗传相互作用，二者共同调控谷氨酸能突触的生成过程。具体来说，dfmr1突变通过抑制DISC1过表达引发的突触小体形成、谷氨酸受体DGluRIIA和前突触蛋白Brp的表达，发挥了重要的调节作用。此发现为进一步理解FMR1与精神分裂症等神经精神疾病的关系提供了新的分子机制，也为开发针对这些疾病的潜在治疗策略提供了理论依据。

文献出处：
Honda T, Kurita K, Arai Y, et al. FMR1 genetically interacts with DISC1 to regulate glutamatergic synaptogenesis. Schizophr. 2024;10:112. https://doi.org/10.1038/s41537-024-00532-7