肿瘤免疫治疗中的CD112R/CD112轴

前言

免疫检查点抑制剂是癌症免疫治疗研究的一个重要里程碑。PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂已成功获得监管部门批准，用于多种癌症类型的治疗。然而，依然有一些原发性或适应性耐药患者可能无法从肿瘤免疫治疗的整体治疗潜力中获益。因此，探索新的免疫检查点抑制剂的可用性变得越来越重要。

一种新兴的共抑制受体CD112R（PVRIG）常见于自然杀伤细胞（NK）和T细胞上表达。它与配体（CD112或PVRL2/nectin-2）结合，抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的反应强度。因此，CD112R被认为是一种新型的免疫检查点，在肿瘤免疫治疗中具有很高的潜力。CD112的高水平表达与大多数癌症患者的肿瘤进展和不良预后有关。目前，CD112R的抑制剂已经在癌症患者的临床试验中得到验证，CD112R可能是一个非常有前景的靶点。

CD112R的结构与表达

CD112R是属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）家族的共抑制受体，最初被称为PVR相关Ig结构域（PVRIG）。在人类，CD112R为一个36kD的单次跨膜蛋白，包含一个跨膜区、一个长的细胞内结构域和一个细胞外免疫球蛋白可变样（IgV）结构域。

在正常人外周血细胞中，CD112R基因在NK和T淋巴细胞中表达，但在单核细胞衍生的树突状细胞（DC）、中性粒细胞（CD66b+）、单核细胞（CD14+）和B细胞（CD19+）中不表达。大多数表达CD112R的T细胞是CD8+T细胞，主要是效应/记忆细胞。值得注意的是，CD8+和CD4+T细胞的激活会进一步上调了CD112R的表达。

CD112R表达发生在各种类型实体瘤的NK细胞、CD8+T细胞和CD4+T细胞中。高水平表达常出现在肾脏、卵巢、肺、前列腺和子宫内膜的肿瘤中。同样，CD112R在急性髓系白血病的T细胞和NK细胞中表达。

此外，CD112R表达与CD8+和CD4+TIL上的PD-1和TIGIT表达同时出现，这与耗竭的T细胞表型显著相关。此外，CD112R的表达也与NK细胞上的耗竭标记物的表达相伴，包括CD96、TIGIT、Tim-3和PD-1。

CD112的结构与表达

CD112也称为连接蛋白-2或PVR相关蛋白2（PVRL2），是连接蛋白家族的成员，与肿瘤血管生成、生长和转移相关。CD112包括一个具有三个Ig样结构域（两个IgC和一个远端IgV结构域）的胞外区域、一个细胞质尾部和一个跨膜区域。细胞质尾部有一个保守的afadin结合基序（Glu/Ala-X-Tyr-Val），可以与PDZ结构域结合，从而帮助连接蛋白连接到F-肌动蛋白。

研究表明，CD112主要定位于上皮细胞的粘附连接处，并在各种细胞中广泛表达，包括上皮细胞、内皮细胞、神经元和成纤维细胞。此外，CD112也出现在癌细胞和免疫细胞中，如单核细胞和DC细胞。

CD112/CD155共抑制网络

在共抑制途径中，PVR和PVR样家族的成员，包括CD112R、TIGIT、CD96、CD155、CD226和CD112，形成一个复杂的信号网络调节T细胞的激活。

网络中的配体可以通过与不同受体结合来调节淋巴细胞的活性，CD155可以与CD226、TIGIT和CD96相互作用，而CD112与CD226、TIGIT和CD112R相互作用。而它们之间的亲和力也截然不同。

不同的抑制性和共刺激性检查点受体可以相互调节。当CD8+T细胞被特异性抗原激活时，观察到CD112R与TIGIT的共表达。CD112R阻断可导致TIGIT的诱导表达，而阻断TIGIT或PD-1后，未观察到CD112R表达的变化。由于CD226和CD112R在CD112上有相同的结合位点，CD226与抑制性免疫检查点CD112R竞争结合CD112，以促进T细胞活化。因此，CD112R可显著抑制T细胞中CD112–CD226的相互作用。

在各种癌症中，TIGIT的表达与TIL上PD-1的表达同时显著增加。与健康人相比，癌症患者的TIGIT水平更高，CD226水平更低。一些抑制性受体，包括TIGIT、Tim-3、PD-1和LAG-3，与野生型小鼠的CD8+T细胞相比，在CD112R^−/−的小鼠浸润CD8+T细胞上高表达。因此，CD112R与其他免疫受体及其相关配体之间的竞争或协同调节控制肿瘤微环境中的免疫细胞浸润和激活。

CD112R/CD112轴在肿瘤治疗中的作用

在人类中，CD112R的表达发生在多种肿瘤的T细胞和NK细胞上。已知CD112R/CD112轴阻碍T细胞的免疫功能。与癌症免疫治疗中众所周知的PD-1/PD-L1通路一样，新型的CD112R/CD112通路可能很快在肿瘤免疫治疗方面发挥作用。

CD112R-CD112通路在调节T细胞杀死肿瘤细胞的过程中起着至关重要的作用。研究发现，在黑色素瘤和结肠癌的CD112R缺陷小鼠模型中，肿瘤生长停止，肿瘤免疫细胞浸润增加，尤其是CD8+T细胞。此外，在结肠癌模型中，发现抗CD112R阻断抗体单独或与PD-L1抑制剂联合使用可改善抗肿瘤效果并抑制难治性肿瘤进展。

此外，阻断CD112R有助于NK细胞的抗肿瘤功效并抑制肿瘤生长。在体外，CD112R或TIGIT阻断剂可增加与乳腺癌细胞共培养的IFN-γ+NK细胞的数量。CD112R和TIGIT单克隆抗体联合使用可诱导IFN-γ+NK细胞的额外增加，并提高NK细胞的细胞毒性。CD112R阻断能有效抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存期，这与肿瘤浸润NK细胞的频率和细胞毒性潜能的增强有关。

COM701是一种针对PVRIG的“first-in-class”的单克隆抗体，正在对标准治疗无效的晚期或转移性实体恶性肿瘤患者中进行一期临床试验（NCT03667716）。近期结果显示，28例患者（16例单药治疗，12例与nivolumab联合治疗）的疾病控制率（DCR）为57%（16/28），没有CRs。在接受治疗超过15周的原发性腹膜癌患者中，单药治疗组有1例确诊PR。在联合治疗组中，另有1名患者获得了未经证实的PR，治疗超过34周。没有DLT报告，最常见的不良事件是1级和2级疲劳、皮疹、水肿和恶心。初步结果表明，这种疗法具有潜在益且没有明显的副作用。它不仅可以作为一种辅助治疗，还可以成为一种可行的替代性单独治疗。

小结

已有的数据表明，CD112R-CD112轴在调节T细胞和NK细胞肿瘤杀伤能力方面具有重要的作用。靶向CD112R/CD112轴在癌症免疫治疗中表现出极具前景的应用。临床结果表明，CD112R阻断剂不仅可以作为一种辅助治疗，还可能成为一种可行的替代性单独治疗。随着对CD112R/CD112介导的免疫反应调节研究的深入，将有助于针对癌症患者进行CD112R阻断剂的优化组合策略设计，为更多的癌症患者带来益处。

参考文献：

1.The CD112R/CD112 axis: a breakthrough in cancer immunotherapy. JExp Clin Cancer Res. 2021; 40: 285.

2. Hitting the complexity of the TIGIT-CD96-CD112R-CD226 axis fornext-generation cancer immunotherapy. BMB Rep. 2021 Jan 31; 54(1): 2–11.