Nat Metab：北京大学庞艳莉/乔杰/姜长涛/李蓉发现​多囊卵巢综合征的治疗新靶点

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种影响全球6-20%育龄妇女的内分泌紊乱，与肠道微生物群的改变有关。之前的研究表明，在多囊卵巢综合征中，肠道微生物群中Bacteroides vulgatus 的升高与胆汁酸代谢的改变有关。

2024年5月20日，北京大学庞艳莉、乔杰、姜长涛及李蓉共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“The microbial metabolite agmatine acts as an FXR agonist to promote polycystic ovary syndrome in female mice”的研究论文，该研究表明微生物代谢物胍丁胺（agmatine）作为FXR激动剂促进雌性小鼠多囊卵巢综合征。该研究表明，B. vulgatus也通过一种独立于胆汁酸的替代机制在雌性小鼠中诱导PCOS样表型。B. vulgatus通过其代谢物精氨酸导致PCOS样症状，精氨酸是精氨酸脱羧酶从精氨酸中提取的。

从机制上讲，agmatine激活farnesoid X receptor (FXR)通路，进而抑制L细胞分泌胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，导致胰岛素抵抗和卵巢功能障碍。重要的是，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和精氨酸脱羧酶抑制剂二氟甲基精氨酸可以改善PCOS样小鼠模型中的卵巢功能障碍。这些发现表明，agmatine-FXR-GLP-1信号通路与卵巢功能障碍有关，为PCOS治疗提供了一个潜在的治疗靶点。

多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌和代谢疾病之一，是无排卵性不孕的主要原因，影响全球6-20%的育龄妇女。多囊卵巢综合征是一种复杂的体征和症状，包括雄激素过多(多毛症和/或高雄激素血症)、卵巢功能障碍和多囊卵巢形态，通常伴有心血管疾病、2型糖尿病、高血压和血脂异常的风险增加，所有这些都给患者带来沉重的经济和健康负担及其家庭的情感负担。然而，多囊卵巢综合征的病因和病理生理尚不清楚，缺乏基于病因的治疗方法。

近年来，肠道菌群已成为连接外界环境与人体健康的重要因素。肠道微生物群可以通过细菌易位或通过产生一系列活性代谢物，如短链脂肪酸、胆汁酸和多胺等，直接影响全身代谢稳态。肠道微生物群紊乱已被确定为导致许多代谢性疾病的重要病理机制。研究证实，在动物模型和临床队列中，肠道微生物群组成的变化，包括微生物多样性和某些特定属的丰度，与多囊卵巢综合征的发生有关。通常，多囊卵巢综合征患者的肠道微生物群表现出α多样性减少。值得注意的是，在多个临床队列研究中，已发现多囊卵巢综合征患者的肠道中Bacteroidetes的丰度高于健康对照组。这些发现强调了肠道菌群在多囊卵巢综合征发展中的重要作用。

B. vulgatus调节PCOS的机制假说示意图（图源自Nature Metabolism ）

之前的研究表明，肠道中普通拟杆菌的增加导致小鼠PCOS样表型，这可能与胆汁盐水解酶(bsh)的表达增加有关。在该研究中，作者发现一株因bsh而缺失的B. vulgatus菌株(Bv-Δbsh)仍然可以在小鼠中诱导PCOS样表型，这表明存在另一种不依赖胆汁酸的途径，B. vulgatus可以诱导这种病理。此外，还发现B. vulgatus可以激活肠上皮内的FXR。

代谢物筛选发现，精氨酸(agmatine)是一种肠道FXR激动剂，可抑制肠道L细胞分泌GLP-1，诱导PCOS样表型。agmatine是由B. vulgatus通过精氨酸脱羧酶(arginine decarboxylase, ADC)产生的精氨酸衍生物。此外，利拉鲁肽治疗或药物抑制ADC激活GLP-1受体足以改善PCOS样小鼠模型的卵巢功能障碍。这些发现证实了B. vulgatus 表达的ADC，在一种“药物治疗细菌”的方法中，有可能成为细菌干扰的靶标，以改善PCOS。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01041-8