NEJM：索马鲁肽除降糖外，还具有心血管获益（SUSTAIN-6）

2016-09-23 医学论坛网医学论坛网

SUSTAIN-6研究旨在评估2型糖尿病患者应用GLP－1类似物索马鲁肽(Semaglutide )治疗后，对心血管事件和其他长期结局的影响。研究全文同步发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。结果显示，在心血管病高危的2型糖尿病患者中，与安慰剂组相比，索马鲁肽可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生率。至此，索马鲁肽成为又一个具有心血管获益的降糖药物。

SUSTAIN-6研究旨在评估2型糖尿病患者应用GLP－1类似物索马鲁肽(Semaglutide )治疗后，对心血管事件和其他长期结局的影响。研究全文同步发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。

结果显示，在心血管病高危的2型糖尿病患者中，与安慰剂组相比，索马鲁肽可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生率。至此，索马鲁肽成为又一个具有心血管获益的降糖药物。

研究设计

研究采用安慰剂对照设计，共纳入3297例≥50岁的2型糖尿病患者，基线时有2735例受试者（83%）具有基础心血管病、慢性肾病或两者均有。所有受试者均接受标准降糖治疗（除外了此前应用GLP-1类似物或DPP-4抑制剂治疗的患者）。

受试者被随机分为索马鲁肽0.5 mg治疗组、索马鲁肽1.0 mg治疗组和安慰剂治疗组（均为皮下注射，频率每周1次），治疗时间为104周。研究主要复合终点是首发心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。研究者预估，在主要终点方面索马鲁肽组可能不劣于安慰剂组，风险比的95%可信区间上限为1.8。

研究结果

1. 心血管结局

结果显示，索马鲁肽组和安慰剂组分别有6.6%（108/1648）和8.9％（146/1649）例受试者发生主要终点事件（HR＝0.74，P<0.001）。其中，非致死性心肌梗死、非致死性卒中在索马鲁肽组和安慰剂组的发生率分别为2.9%对3.9%（HR＝0.74，P＝0.12），以及1.6%对2.7%（HR＝0.61，P＝0.04）。由心血管原因导致的死亡率在索马鲁肽组和安慰剂组间无差异。（主要结果见下图）

2. 微血管结局

索马鲁肽组新发肾病或肾病加重的受试者比例较安慰剂组更低，但视网膜并发症（包括玻璃体出血、视力丧失或其他需要用玻璃体腔注射剂或光凝治疗的情况）发生率显著高于安慰剂组（HR＝1.76，P＝0.02）。

3. 血糖控制

第104周时，0.5mg和1.0mg索马鲁肽治疗组平均HbA1c分别由8.7%降至7.6%和7.3%，降幅分别为1.1%和1.4%；安慰剂组平均HbA1c降至8.3%，降幅0.4%。因此，0.5mg和1.0mg索马鲁肽治疗组较安慰剂组平均HbA1c降幅分别为0.7%和1.0％。（具体见下图）

4. 体重

104周时，接受0.5mg和1.0 mg索马鲁肽治疗组受试者的体重分别较各自安慰剂组降低2.9kg和4.3kg（两组均P<0.001）。（具体见下图）

5. 血压和心率

另外，在第104周时，索马鲁肽组平均收缩压分别降低3.4mmHg（0.5mg治疗组）或5.4mmHg （1.0 mg治疗组），而安慰剂组平均收缩压分别降低2.2mmHg和2.8mmHg（P <0.001）。

在心率方面，0.5mg和1.0mg索马鲁肽治疗组心率分别比各自安慰剂组高2.0 bpm和2.5 bpm。

6. 不良事件

胃肠道反应：索马鲁肽组患者因不良事件（主要是轻到中度胃肠道副作用）而中断治疗者比例更高，但该组不良事件发生率较安慰剂组更低。索马鲁肽组的严重不良事件如心脏疾病发生率低于安慰剂组。

急性胰腺炎：两组分别有9例和12例受试者出现非常轻微的急性胰腺炎，索马鲁肽组的脂肪酶和淀粉酶水平显著低于安慰剂组。

胆囊疾病：索马鲁肽组58例，安慰剂组61例。

恶性肿瘤：两组发生率相当。其中胰腺癌索马鲁肽组1例，安慰剂组4例；两组均无无甲状腺髓样癌发生。

低血糖和严重低血糖：两组发生率相似。

讨论

研究者在讨论中指出，该试验结果证实，在主要心血管复合终点发生率方面，索马鲁肽组较安慰剂组低26%。大部分受试者合并基础心血管疾病，在基线时就接受降压、降脂和抗血小板药物治疗。

研究中观察到的心率上升是GLP－1受体激动剂的类效应。在微血管事件方面，虽然视网膜病变的总体发生数量很小，但该研究中观察到的视网膜并发症的增加是出乎意料的。曾有研究报告，1型糖尿病患者血糖的快速降低与视网膜病变恶化相关。该研究中观察到的视网膜病变恶化机制不清，不能排除是索马鲁肽这种药物的直接作用。

研究者认为，受试者平均HbA1c水平下降、体重下降、血压下降都为索马鲁肽组心血管病风险的降低“贡献了力量”。索马鲁肽的心血管获益或许是因为它改变了动脉粥样硬化的进程。此外，人们关注的胰腺癌发生率在索马鲁肽组更低，两组均未观察到甲状腺髓样癌发生。所以，除了视网膜病变增加外，索马鲁肽的总体与其他GLP－1受体激动剂数据的安全性数据相似，总体安全性良好。

但该研究随访时间相对较短，仅2.1年，且受试者均为心血管病高危，研究中的发现是否适用于其他人群、以及更长时间的治疗效果还未知。另外，索马鲁肽组HbA1c水平降幅更大，这会多大程度影响该研究的结果也未知。

原始出处：

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15.

作者：医学论坛网

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