【Blood Adv】前瞻性研究明确定义原发难治性大B细胞淋巴瘤的概念

原发难治性LBCL

含蒽环类免疫化疗(IC)后未能达到完全缓解(CR)或早期复发的大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者预后较差，通常认为是“原发难治性疾病”。然而事实上，文献和临床实践中对原发性难治性疾病的定义不同。最狭义的定义为一线治疗后未达到CR或部分缓解（PR），另一个常见定义为1线初始治疗获得CR后3个月内复发，最广泛的定义则包括完成IC后3-12个月内复发。关于原发难治性患者的前瞻性研究较为匮乏，部分原因在于其定义缺乏共识。

《Blood Advances》近日发表一项单中心前瞻性队列研究，也是针对原发难治性LBCL患者结局的最大的多中心前瞻性队列研究。该研究在广泛定义的原发难治性LBCL中评估了临床病理特征、二线治疗反应和生存结局，旨在探索原发难治性LBCL患者复发时间的变化，用于定义难治性状态及与生存结局的关联，并在独立多中心队列中进行了验证。

研究结果

该研究纳入分子流行病学资源队列(MER；N=949)或淋巴瘤结局流行病学队列(LEO；N=2755；美国8家中心，作为验证) 的新诊断LBCL患者。原发性难治性LBCL定义包括：一线IC期间或结束时未缓解(SD)或进展(PD)（原发性进展性疾病，PPD)、治疗结束时部分缓解(EOT PR)，或在一线IC治疗EOT达到CR后3-12个月内复发 (早期复发)。

在MER队列949例患者中，132例(13.9%)符合原发难治性疾病标准(N=40 PPD, N=40 EOT PR, N=52早期复发)。LEO 队列2755例患者中，402例在12个月前复发，308例(11.3%)符合原发难治性疾病标准(n=145 PPD, n=66 EOT PR, n=97早期复发)。

在定义原发难治性疾病方面，PPD患者的OS(2年OS率：MER 队列15%，LEO 队列31%)显著差于EOT PR(38%，50% )和早期复发队列的(44%，58%)。（图1A、C）

在MER队列早期复发的患者中，3个月内复发的患者(36%)， 3-6个月(58%)或6-12个月(44%)的2年OS率没有明显差异(图1B)。在LEO 队列早期复发的患者中，3个月内复发的患者(52%)和3-6个月复发的患者(56%)的2年OS率无显著差异，但6-12个月复发的患者(66%)的2年OS率更好(图1D)。

在两个队列中，PPD患者对二线治疗的缓解率较差且OS最低。这类患者临床上属于真正难治性疾病，本文将其称为“原发难治性LBCL”。对于LEO队列，从治疗结束或复发开始评估，原发性难治性LBCL患者的2年OS为27%，中位OS为8.4个月，而非原发性难治性LBCL患者的2年OS为84%，中位OS未达到(图2)。因此在接受一线IC治疗的患者中，PPD患者是预后不良的关键亚组。

总结

与其他原发难治性疾病亚组（治疗结束时部分缓解亚组，或在一线IC治疗达到CR后3-12个月内复发亚组）相比，一线治疗后SD或PD患者二线治疗的缓解率较低，且预后较差。作者建议将原发难治性LBCL定义为在一线治疗期间或结束时为SD或PD的患者。

该定义将为临床实践、临床试验设计提供信息，并有助于解释临床研究和试验结果。此外还需要更好地了解疾病生物学，以帮助识别原发性进展性疾病的高危患者，并促进新的一线和挽救性治疗的研究。

参考文献

Bock AM, et al. Defining Primary Refractory Large B-cell Lymphoma.Blood Adv . 2024 Apr 26:bloodadvances.2024012760. doi: 10.1182/bloodadvances.2024012760.