Nat Commun：南方医科大学周军/郑浩轩发现致癌基因MYG1通过协调核-线粒体功能驱动糖酵解和结直肠癌恶化

代谢重塑是应激状态下肿瘤存活的一种方法。然而，仍不清楚结直肠癌代谢重塑的分子机制。黑素细胞增殖基因1（MYG1）是一种3′-5′RNA核酸外切酶，在线粒体功能中起关键作用。

2024年6月11日，南方医科大学周军及郑浩轩共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear-mitochondrial collaboration”的研究论文，该研究发现结直肠癌发生过程中MYG1表达升高，高表达的MYG1加速糖酵解和结直肠癌进展，且不依赖于其核酸外切酶活性。从机制上讲，细胞核MYG1募集HSP90/GSK3β复合物来促进PKM2磷酸化，增加其稳定性。

PKM2转录激活MYC并促进MYC介导的糖酵解。相反地，c-Myc也通过转录上调MYG1表达，驱动CRC进展。同时，线粒体MYG1一方面抑制氧化磷酸化，另一方面阻断Cytc从线粒体释放，抑制细胞凋亡。临床上，KRAS突变患者高表达MYG1，表明其糖酵解水平高，预后不良。靶向MYG1可能会扰乱结直肠癌的代谢平衡，是结直肠癌诊断和治疗的潜在靶点。

结直肠癌是全球第三大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，通常在晚期临床阶段被诊断出来，世界上每年约有900,000人死于结直肠癌。肿瘤的异质性增加了治疗的难度和复杂性，代谢重塑是癌症的标志，使得结直肠癌细胞能够在复杂的应激条件下存活。了解代谢重塑的机制将为预防结直肠癌和改善患者预后提供新方法。

MYG1（黑色素细胞增殖基因1）是未表征的蛋白家族UPF0160唯一成员。该家族的蛋白质含有大量的金属结合残基，表明了磷酸酯酶的功能。保守的DHH（Asp-His-His）基序对其3′−5′核酸外切酶活性至关重要，已有研究表明人和小鼠MYG1蛋白的N末端区域存在核和线粒体靶向信号，表明能够定位核和线粒体。在酿酒酵母中，MYG1加工RNA并偶联细胞核和线粒体的翻译过程，充当核-线粒体串扰的协调者，其双重定位对于线粒体活性和细胞呼吸至关重要，而双重定位则取决于其核酸外切酶活性。值得注意的是，MYG1缺陷小鼠在应激诱导中的反应发生改变。MYG1与白癜风的发展以及抗病毒反应之间存在潜在关联，最新研究也揭示了其在癌症中的致癌作用。MYG1激活AMPK/mTOR复合体1信号通路并抑制肺腺癌细胞的自噬。尽管已有上述发现，但尚不清楚MYG1在肿瘤中的特异性功能，尤其是在结直肠癌中。

致癌基因MYG1与结直肠癌恶化和不良预后相关（摘自Nature Communications ）

细胞通过氧化磷酸化获取能量，用于生理条件下的各种活动。然而，肿瘤细胞糖酵解增强且发生代谢重塑，为快速增殖、分裂和重塑有利的代谢微环境提供了物质基础。丙酮酸激酶（PK）是有氧糖酵解的关键限制因素。PK催化糖酵解的最后一步，即通过将磷酸基团转移到ADP上催化磷酸烯醇丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸。PKM2在各种组织和细胞类型中广泛表达，参与各种癌细胞的代谢过程。由同一单体组成的PKM2二聚体和四聚体表现出不同的生物学效应。PKM2四聚体主要起丙酮酸激酶的作用，PKM2二聚体则与HIF1α、β-连环蛋白共同作为蛋白反式激活剂，并作为蛋白激酶调节基因表达。细胞核和线粒体功能的同步对于细胞生物能量学和肿瘤代谢重塑至关重要，部分典型的致癌基因和抗癌基因在癌细胞代谢重编程中起着核心作用。

该研究致力于鉴定定位于细胞核和线粒体、可能在结直肠癌代谢重编程中发挥核心作用的其他蛋白质，作者发现了致癌基因MYG1触发结直肠癌的代谢转变，通过协调细胞核和线粒体功能促进糖酵解，而不依赖于其核酸外切酶活性。研究MYG1的功能和作用机制可以加深研究人员对肿瘤代谢的了解，为靶向治疗提供可能。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49221-0