ARD：内质网氨肽酶 1 缺乏对 HLA-B27 的矛盾效应及其在实验性脊柱关节炎中作为上位调节剂的作用
2022-08-22 MedSci原创 MedSci原创
内质网(ER)氨肽酶1 (ERAP1) 缺乏减少HLA-B27错误折叠并改善折叠，同时对HLA-B7产生相反的影响。ERAP1的功能丧失和/或表达减少可降低强直性脊柱炎的风险。
目的：检查实验性脊柱关节炎中内质网(ER)氨肽酶1 (ERAP1) 和HLA-B27之间上位性的功能基础（上位性是遗传学中的一种现象，其中基因突变的影响取决于一个或多个其他基因中是否存在突变，即突变的影响取决于它出现的遗传背景。）。
方法：使用基因组编辑创建ERAP1敲除大鼠，并与HLA-B27/人β2m (HLA-B27 Tg)和 HLA-B7 Tg大鼠一起饲养。使用免疫沉淀和免疫印迹、流式细胞术、同种异体T细胞增殖测定和基因表达分析来确定ERAP1缺乏对HLA同种异体的影响。检查动物的疾病临床特征，并通过组织学评估组织。
结果：ERAP1缺陷增加了折叠与未折叠（无β2m）HLA-B27重链的比率，而对HLA-B7 具有相反的作用，并减少了HLA-B27错误折叠，而细胞表面游离HLA-B27重链二聚体和单体增加。ERAP1缺乏的影响在HLA-B27上调期间持续存在，并减少了ER应激。ERAP1缺乏将HLA-B27 Tg大鼠的关节炎患病率降低了三分之二，而没有减少胃肠道炎症。由HLA-B27引起的树突状细胞异常，包括同种异体T细胞刺激减少和CD103+/MHC II+类细胞的损失没有因ERAP1缺陷而得到挽救，而过度的Il23a上调得到缓解。
结论：ERAP1缺乏减少HLA-B27错误折叠并改善折叠，同时对HLA-B7产生相反的影响。HLA-B27 Tg大鼠免受脊柱关节炎的部分保护与遗传证据一致，即ERAP1的功能丧失和/或表达减少可降低强直性脊柱炎的风险。功能研究支持这样的概念，即ERAP1对HLA-B27和脊柱关节炎的影响可能是肽如何影响这种同种异型的生物学而不是它们作为抗原决定簇的作用的结果。
出处：Tran, T.M., Gill, T., Bennett, J., Hong, S., Holt, V., Lindstedt, A.J., Bakshi, S., Sikora, K., Taurog, J.D., Breban, M., Navid, F. and Colbert, R.A. (2022), Paradoxical Effects of Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1 Deficiency on HLA-B27 and its Role as an Epistatic Modifier in Experimental Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/art.42327
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