新型阿片类药物——奥赛利定能替代吗啡吗？

术后疼痛是手术后最常见的并发症之一。疼痛控制不佳会导致身体的生理应激，损害各种器官系统，导致心肌缺血和梗死、肺部感染、麻痹性肠梗阻、尿潴留、血栓栓塞和免疫力受损等不良事件。10-50%的患者术后急性疼痛甚至可能发展为3-6个月以上的持续性疼痛。

阿片类镇痛药物被认为是术后疼痛管理的关键药物，包括吗啡、氢吗啡酮、芬太尼等。然而，它们的使用与阿片类药物相关的不良事件（ORAE）有关，如呼吸抑制、过度镇静、恶心、呕吐、瘙痒和肠蠕动减少。此外，阿片类药物的成瘾性也一定程度上限制了其使用。

最近对临床医生的一项调查显示，尽管存在ORAE风险，但阿片类药物仍然是他们面对中度至重度急性术后疼痛进行多模式镇痛的必选项之一。为了减少阿片类药物副作用及减轻药物滥用现状，研究者们专注于寻找具有副作用少和滥用可能性低的阿片类药物。

一、奥赛利定研发背景及作用机制

奥赛利定是从化学库中高通量筛选而发现的，于 2020 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗需要静脉注射阿片类镇痛药且替代治疗效果不佳的急性疼痛，是数十年来FDA批准的第1个用于静脉注射的阿片类药物，适用于成年人中至重度急性疼痛管理。奥赛利定在我国的新药上市申请于2022年初获国家药品监督管理局受理，2023年5月获批上市。

图片来源 | 国家药品监督管理局官网

奥赛利定是一种新型的G蛋白偏向性µ阿片受体激动剂，选择性激活G蛋白信号传导并下调β-抑制素募集，而G蛋白信号传导与镇痛相关，而β-抑制蛋白募集与ORAE相关。因此，奥赛利定有可能扩大阿片类药物的治疗窗，降低ORAE的发生率，为疼痛管理提供新选择。

二、奥赛利定有效性和安全性

奥赛利定具有与吗啡相当或更高的镇痛效果，1 mg奥赛利定类似于5 mg吗啡的镇痛效果。奥赛利定选择性介导镇痛的信号通路，同时最大限度减少ORAE的潜在通路。

动物模型和健康志愿者Ⅰ期临床试验的初步研究表明，与吗啡相比，奥赛利定呼吸抑制和胃肠道功能障碍的发生率更低。一项小鼠模型研究显示，奥赛利定耐受性好，引起阿片类药物诱发的痛觉过敏（OIH）比吗啡少，且使用相似的镇痛剂量，奥赛利定引起的奖赏行为少，但两种药物在生理依赖性上未见明显差异。

一项接近现实情况的Ⅲ期开放标签ATHENA试验中，奥赛利定单独使用或作为多模式镇痛的一部分用于中至重度急性疼痛治疗具有良好的安全性和耐受性，其中最常见的不良反应（≥10%）为恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘、瘙痒和缺氧。

因此奥赛利定同样面临成瘾、滥用的风险，过量使用可能导致和死亡，仍应对使用者进行评估和监测。

三、奥赛利定能替代吗啡吗？

奥赛利定被批准的适应证为需要静脉注射阿片类药物成年患者的急性疼痛，奥赛利定的临床应用剂量应综合考虑患者疼痛程度、患者反应、既往镇痛治疗经验及成瘾、滥用等风险，个体化给药。奥赛利定静脉注射推荐初始剂量为1~2 mg，1~3 h内按照需求可静脉推注1~3 mg，单次剂量不得超过3 mg，每日累积剂量不得超过27 mg。

对于那些有高龄、肥胖和睡眠呼吸暂停等危险因素的患者，奥赛利定能否成为多模式镇痛方案的重要组成部分，取决于 ORAE 发生率的降低的水平，例如呼吸抑制和胃肠道并发症。虽然奥赛利定与较低的胃肠道不良事件发生率相关，但仍需要进一步的研究。

尽管它已被证明具有与吗啡相当的疗效，并且可能具有更少的副作用，但仍然很难击败吗啡的成本效益。Simpson等开发的一个健康经济学模型显示，与吗啡相比，治疗急性疼痛奥赛利定的经济成本更高，但可以通过降低ORAE的发生率来抵消。因此，术前需对患者进行全面评估，ORAE高危人群可选择奥赛利定行术中镇痛。

总之，未来仍需大量的研究来探讨在高风险医疗环境中奥赛利定治疗中至重度疼痛的有效性和安全性。

参考文献

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