J Ethnopharmacol：黄连解毒汤改善脑缺血损伤机制
2022-09-23 August MedSci原创
在世界范围内，中风是导致死亡的第二大原因和致残的主要原因，近年来在发展中国家的发病率不断上升。脑卒中作为世界常见病，占全球死亡人数的 11.59%，是中国最常见的死因。
现代医学认为，缺血性脑卒中，即脑缺血（CI），是由于脑动脉狭窄或闭塞导致脑供血不足引起的缺血缺氧性损伤。脑缺血性损伤的病理机制复杂，缺血性卒中的预防和治疗仍然是世界范围内的挑战。中医药（TCM）历史悠久，为疾病的诊断和治疗提供了多种途径。中医药治疗中风在方法论、辨证论治、方剂等方面具有优势。因此，基于多成分、多靶点作用的优势，利用中医药寻找多靶点改善脑缺血损伤的药物逐渐成为新的研究热点。
黄连解毒汤（HLJDD）源自《临证方》，最早记载于《医秘》。它已经使用了数千年，由黄芩、黄连、黄柏、栀子4种苦寒药材组成。药理研究表明，HLJDD含有黄芩苷、栀子苷、黄连素等多种黄酮和生物碱，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗血栓等药理活性，对缺血性脑损伤有显着的治疗作用。
研究目的：此研究旨在通过系统药理学、蛋白质组学和体内实验探索HLJDD对CI的药理作用和潜在机制。
材料与方法：研究利用TCMIP V2.0和Genecards等数据库对化合物、靶点和CI相关靶点进行预测，利用蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的网络拓扑标准筛选核心靶点。注释、可视化和综合发现数据库 (DAVID) 用于发现生物过程和途径。此外，筛选的核心生物活性化合物与靶标之间进行分子对接，以验证结合活性。最后，对HLJDD干预的大脑中动脉闭塞（MCAO）模型大鼠的大脑皮层组织进行蛋白质组学和Western blot，进一步验证预测结果。
结果：鉴定了 HLJDD 的 77 种化合物和 308 个靶点，其中 54 种被预测与脑缺血有关。PPI网络和富集结果显示，包括AKT1、PTGS2和TLR4在内的8个靶点是CI中HLJDD的核心靶点。19条信号通路，包括Rap1信号通路、cAMP信号通路和花生四烯酸代谢，被确定为HLJDD在CI中治疗活性的关键通路。结合蛋白质组学研究，我们发现Rap1信号通路和上下游靶点是关键机制。分子生物学实验表明，HLJDD治疗的大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠RAP1A和AKT表达水平显着上调（P < 0.0001），GRIN1表达水平显着下调（P < 0.0001）。
综上所述，研究通过系统药理学预测黄连解毒汤治疗脑缺血的物质基础和分子机制。通过建立 MCAO 模型和蛋白质组学方法，证实 HLJDD 通过调节 AKT、ACTB 和 GRIN1 介导抑制细胞凋亡、调节氧平衡、抑制兴奋性毒性和维持细胞基本功能，并调节 Rap1 信号通路介导多种途径，如抑制细胞凋亡、调节氧平衡、抑制兴奋性毒性和维持细胞基本功能，从而改善CI。
原文：Shang J, Li Q, Jiang T, Bi L, Lu Y, Jiao J, Song Q, Yan M, Shabuerjiang L, Wang J, Liu X. Systems pharmacology, proteomics and in vivo studies identification of mechanisms of cerebral ischemia injury amelioration by Huanglian Jiedu Decoction. J Ethnopharmacol. 2022 Jul 15;293:115244. doi: 10.1016/j.jep.2022.115244. Epub 2022 Apr 1. PMID: 35378193.
作者：August
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