NAT IMMUNOL:惊喜！科学家发现特殊免疫细胞让肺癌患者10年死亡率更高降低60%
2017-06-29 朱霜霜 奇点网
近年来，免疫治疗火速发展，显着改善了癌症，特别是晚期癌症患者的生存。然而，遗憾的是，免疫治疗对于实体瘤来说，只对大约30%左右患者有效，而对于超级难治的肺癌患者来说，有效率就更低了，仅19%。
并且，目前尚无有效的方法，来判断患者是否对免疫治疗药物敏感，这样不仅会使患者耗费大量钱财，而且还会耽误患者的最佳治疗时机。对患者而言，更是雪上加霜。如果能提前判断患者对那些免疫治疗药物有效，那么免疫治疗就可以更好的为患者服务了。而现在，癌症患者看到了希望。
今年6月份，南安普敦大学拉霍亚过敏与免疫研究所Christian Ottensmeier教授的团队发现了一种T细胞亚型，组织常驻记忆T细胞（TRM）对机体免疫系统的影响。研究表明，大量存在这种细胞的患者，有60%活到了近10年，要知道，在免疫治疗兴起之前，肺癌患者的平均生存期仅1年。并且，研究人员还发现，不同患者，其肿瘤组织中的杀伤性T细胞会表达不同的免疫检查点蛋白。所以，有的癌症患者才会对免疫治疗不响应。这一发现发表在《自然免疫学》杂志上。
Ottensmeier教授
这两个重大的发现还得从“尴尬的”免疫治疗说起。对于多种癌症来说，由于免疫治疗的良好效果，已经逐渐取代以前的治疗手段，成为多种癌症的标准治疗方案，但是，尴尬的是，许多患者对免疫治疗不响应，这引起了许多学者的好奇，他们想知道原因。
Ottensmeier教授也想知道其中的具体原因。而Ottensmeier教授的想法很简单，既然免疫治疗的关键是促进杀伤性T细胞进入肿瘤组织，对抗癌细胞。也就是说，免疫治疗效果越好，进入肿瘤组织中的杀伤性T细胞越多。而且，之前的研究也表明，患者肿瘤组织中杀伤性T细胞（TIL）越多，预后越好。
所以，对接受相同免疫治疗的不同患者的TIL进行系统的研究，有可能会找到线索。于是，Ottensmeier教授便从36名初次接受免疫治疗的早期肺癌患者肿瘤组织中提取了杀伤性T细胞，并利用二代测序技术对这些细胞的RNA进行了系统的分析。
Ottensmeier教授通过对比不同患者肿瘤组织中的杀伤性T细胞的基因表达，发现，不同患者肿瘤组织中的杀伤性T细胞表达的免疫检查点蛋白是有区别的。例如，有些患者会同时高表达四种免疫检查点蛋白（PD-1， TIM-3， LAG-3 and CTLA-4），而其他患者可能只表达其中的两种，三种，甚至仅仅一种。
这一发现不仅解开了Ottensmeier教授心中的疑惑，即为什么相同的免疫疗法对于不同的患者，具有完全不同的效果，同时也为临床患者的免疫治疗提供了指导。
正如Ottensmeier教授所说：“这些是非常令人兴奋的结果，这是我们第一次在作出治疗决定之前，就可以明确预测患者能从哪些药物中获益。到目前为止，使用免疫治疗，没人知道患者是否会受益，新的发现使这一激动人心的疗法更进了一步”。
免疫治疗神药，PD-1抑制剂Ketruda
虽然，这一发现已经很让Ottensmeier教授很兴奋了。但是，Ottensmeier教授还不满足，因为，Ottensmeier教授心中还有一个问题没有解决，就是为什么TIL越多，患者的预后就越好呢？
Ottensmeier教授对比了杀伤性T细胞含量高（TILhi）和含量低（TILlo）的肿瘤组织中杀伤性T细胞的基因表达。发现了109个表达不同的基因。TILhi的肿瘤组织中，T细胞表达免疫检查点蛋白的基因显着上调，如PD-1等。然而，癌细胞不是可以利用杀伤性T细胞表达的PD-1蛋白逃避免疫系统的追杀么？
虽然癌细胞可以利用免疫检查点蛋白来抑制杀伤性T细胞活性，但是，之前的研究表明，它们也能激活抗原特异性T细胞识别和杀死癌细胞。而且，研究人员也在TILhi的肿瘤组织中，也观察到了相应的抗原特异性T细胞含量的增加。表明，TILhi的肿瘤组织，会增加免疫检查点蛋白的含量，但是这些蛋白质不是用来抑制杀伤性T细胞的，而是激活抗原特异性T细胞识别和杀死癌细胞的。
而在TILhi的肿瘤组织中被大量激活的抗原特异性T细胞中，Ottensmeier教授还意外的发现，一种新的T细胞亚型，组织常驻记忆性T细胞（TRM）也被显着激活。并且，TILhi的肿瘤组织中TRM含量明显多于TILlo，那么这种细胞有什么特别的呢？
与TRM的功能相比，组织常驻记忆性T细胞这个名字太低调了。作为T细胞的一种亚型，TRM不仅能自己分泌干扰素，召集循环T细胞，诱发强烈的免疫反应对抗肿瘤。还能进一步分泌一些促使机体淋巴结中的T细胞进入肿瘤组织的物质，召集淋巴结中的T细胞对抗肿瘤。这还不算完，TRM还能分泌促进杀伤性T细胞增殖的细胞周期蛋白。另外，它还可以合成一些蛋白质来显着增强杀伤性T细胞对癌细胞杀伤力，并且还能解除肿瘤微环境对杀伤性T细胞的抑制。
这一发现让Ottensmeier教授更加兴奋，连忙召集了689名早期肺癌患者，并对他们进行了长达10年的跟踪调查。发现，对于TRM细胞的大量存在，但是杀伤性T细胞含量低的患者，他们的死亡率降低了34%。并且，对于两者含量都高的“幸运儿”，他们10年存活率竟高达60%。除此之外，这种细胞还能预测患者的免疫系统是否能有效的对抗癌症。
虽然，前面说到肿瘤组织中杀伤性T细胞越多，TRM越多，可能是因为在样本数量较少时，二者成正相关。当样本数量较大时，就会出现一些例外，例如有些患者虽然杀伤性T细胞含量高，但是其TRM含量低。同时，如果患者肿瘤组织中只有杀伤性T细胞含量高的话，其死亡率也会降低28%。
左图，689名患者中，不同含量（低，中，高）杀伤性T细胞（CD8）中不同含量（低，中，高）TRM细胞（CD103）所占比例。右图，在杀伤性T细胞大量存在情况下，TRM细胞含量对患者生存的影响
虽然，有些患者可能体内没有高含量的TRM。但是，也不要灰心，因为Ottensmeier教授正在研究让机体内TRM细胞更多表达的疫苗，从而更好的治疗肺癌这一难题。如果疫苗能成功，虽然不能治愈癌症，但是也能显着改善患者的生存，至少可以让人们不会再对肺癌那么恐惧。
原始出处：
Ganesan A P, Clarke J, Wood O, et al. Tissue-resident memory features are linked to the magnitude of cytotoxic T cell responses in human lung cancer[J]. Nature Immunology,
作者：朱霜霜
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这些细胞其实是以影响了PD-1药物是否有效的关键
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