孟志强教授专访：剑指“癌中之王”，免疫治疗成破局者！
2018-09-30 肿瘤资讯 肿瘤资讯
纳武利尤单抗注射液于2018年作为首个免疫肿瘤治疗药物强势登陆中国，是迄今国内唯一获批用于治疗晚期非小细胞肺癌的PD-1抑制剂。在2018年CSCO盛会上，有关纳武利尤单抗跨瘤肿适应证的讨论更是如火如荼。其中，消化道肿瘤成为了肿瘤免疫治疗进展的热门领域。
纳武利尤单抗注射液于2018年作为首个免疫肿瘤治疗药物强势登陆中国，是迄今国内唯一获批用于治疗晚期非小细胞肺癌的PD-1抑制剂。在2018年CSCO盛会上，有关纳武利尤单抗跨瘤肿适应证的讨论更是如火如荼。其中，消化道肿瘤成为了肿瘤免疫治疗进展的热门领域。
本次会议期间，肿瘤资讯有幸采访到复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任及中西医结合科主任的孟志强教授。孟教授深入浅出地介绍了中国肝癌现状与治疗难点，更着重剖析了免疫疗法在肝癌治疗领域的划时代意义，同时也对其提出了更高的寄望。
“中国特色”肝癌现状 防治之路道阻且长
1、肝癌流病学
每年全球新发肝癌约78万例，东亚诸国，尤其是中国、日本与韩国为肝癌高发地区。中国每年新发肝癌占全球一半以上，高发的首要原因是乙肝病毒感染，其次是丙肝病毒感染，其它原因包括黄曲霉素、饮水污染、酒精、肝硬化、性激素、亚硝胺类物质等。孟志强教授认为，发病原因的多样化，使得肝癌的流行病学及生物学行为并不相同，也是肝癌发病机制异常复杂的重要原因。
全球范围内，肝癌约占所有癌症的7%，是所有癌症死亡的第三大原因。近年肝癌死亡人数不断攀升，较20年前增加了80%，成为全球癌症死亡人数快速增长的原因之一。以2013年的统计结果为例，中国肝癌死亡人数约35.81万人，其中继发于乙肝肝癌的死亡约占45.69%，丙肝肝癌的死亡约占37.48% 。
2、肝癌防治措施
我国肝癌新增病例和死亡数均居全球之首，需要重视肝癌的预防与治疗并加强投入，以改善患者生存。肝癌的预防与治疗措施包括：针对病因的乙肝疫苗接种、控制饮酒与水污染、提高食品卫生等；对有高发因素的人群应定期筛查，提高早期肝癌诊断率，早发现早治疗是提高癌症患者生存的最重要手段；对中晚期肝癌要多种治疗手段结合，改善患者生活质量，延长生存。孟志强教授认为，对于前两项措施，随着认识提高与经济发展，均相对较易实现，而最难实现的是如何改善中晚期肝癌患者的生存与生活质量。中晚期肝癌的治疗是世界难题，任何些微进步都需要付出艰辛努力。
传统治疗面临尴境 破冰有若蜀道之难
1、中晚期肝癌的治疗
目前较为标准的治疗是，早期肝癌以手术治疗为主，中期肝癌以化疗栓塞治疗为主，晚期肝癌则以全身治疗为主。但孟志强教授表示，中国肝癌的局部治疗适应证与国外略有不同，从1A期-3A期，只要条件合适都要考虑局部治疗。这源于肝癌的生物学特点，因为以上分期内导致患者死亡的主要原因是肝内病灶进展。因此，控制肝内病灶就成为延长患者生存的重要手段，即便是晚期肝癌，在全身治疗基础上部分患者也要考虑加用局部治疗，以期获得更好生存，即个体化治疗每个患者。
对于晚期肝癌，国际指南多推荐全身治疗，主要包括多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗和全身化疗，前者主要代表药物是索拉非尼和瑞格非尼，近几年仑伐替尼和卡博替尼以及抗血管生成药物雷莫卢单抗在晚期肝癌上也显示了较好的治疗前景。全身化疗的代表治疗方案则是FOLFOX4方案。
2、肝癌治疗难点
肝癌病因多样，发病机制复杂，使得治疗从始至今都面临着巨大困难，患者生存持续处于不理想状态，孟志强教授总结了不同阶段肝癌治疗的最大难点：首先，早期肝癌手术或消融治疗后如何预防复发？既往研究中采用的预防治疗手段均以失败告终，目前缺少有效方案预防肝癌复发或再次发生；其次，中期肝癌在各大指南中推荐的标准治疗是化疗栓塞，如何在化疗栓塞基础上进一步提高疗效非常困难，如近期采用化疗栓塞联合索拉非尼治疗并不能延长生存；第三，晚期肝癌的药物治疗从之前的无药可治到如今的有药可用，已是一大进步，但疗效仍需进一步提高。
在中国现有的诊疗条件下，肝癌患者5年生存率只有12.5%，孟志强教授认为，在肝癌现有局部治疗以及靶向与化疗药物全身治疗疗效的进一步提高都非常困难的情况下，另辟蹊径，开拓新的治疗手段与策略无疑是最有前景的发展方向。虽然挑战巨大，但意义也同样巨大，只有这样才匹配肝癌复杂发病机制对治疗的需求，实现肝癌治疗更加多元化，充分体现个体化治疗，改善现有肝癌治疗结果。
一枝独秀亮剑江湖 肝癌治疗未来可期
1、免疫治疗时代
孟志强教授认为，免疫治疗时代的到来，为肿瘤治疗带来了无限可能。免疫治疗是一个大概念，含有多种不同类型治疗，针对免疫环节的各个节点。免疫检查点抑制剂是目前在肿瘤治疗中应用最广泛也最成功的一类药物，大量研究表明，免疫检查点抑制剂对多种实体肿瘤疗效优异，而且不同于之前的所有肿瘤药物治疗，其不良反应相对容易控制，治疗有效者反应持续时间长。
2、CheckMate-040研究
鉴于免疫检查点抑制剂的良好疗效与晚期肝癌治疗手段的匮乏，2012年9月开始了CheckMate-040研究，该研究是一项1/2期、开放、多中心、单臂研究，采用纳武利尤单抗注射液治疗晚期肝癌，结果显示，未接受和接受过索拉非尼治疗者，纳武利尤单抗的一年生存率分别为73%和60%，中位OS分别为28.6个月和15.6个月，肿瘤达CR和PR者的DOR分别为17个月和16.6-19个月，无论既往是否接受过其它全身治疗，患者均显着获益。纳武利尤单抗注射液治疗晚期肝癌的安全性与其他肿瘤相似，未接受和接受过索拉非尼治疗者的3-4级不良反应发生率分别为29%和18%。
根据此项研究结果，2017年9月，纳武利尤单抗注射液通过快速通道，被FDA批准用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。
3、CheckMate-040研究的重大意义
孟志强教授认为，CheckMate-040研究结果无疑为肝癌治疗的破冰带来新的希望。其中该项研究还有几条线索需要重视，包括：研究中亚洲患者近50%，疗效与全球患者无差别；无论是否伴有丙肝/乙肝病毒感染，均可从纳武利尤单抗治疗中获益，肝脏毒性反应亦无差别；同时，接受过索拉非尼治疗的亚洲人群和ITT人群的治疗反应和生存率是相当的，1/3亚洲患者生存超过2年，并且1/3（34%）的亚洲乙肝感染HCC患者生存也超过2年；此外，不同PD-L1表达状态的患者都能从纳武利尤单抗治疗中获益。这些结果提示，纳武利尤单抗治疗疗效不受种族、合并病毒状态和PD-L1表达状态的影响，这对包括中国在内的亚洲患者、合并乙肝和丙肝病毒感染的患者、非PD-L1高表达的患者而言，无疑是极好的信息。
孟志强教授同时还表示，晚期肝癌治疗研发，往往投入大量精力、财力与物力，却颗粒无收。CheckMate-040研究结果的横空出世具有划时代意义，其表明了免疫治疗在晚期肝癌治疗中具有重要作用，已成为晚期肝癌治疗的又一利器，这也是仅凭一项1/2期研究，FDA就批准纳武利尤单抗注射液晚期肝癌适应证的主要原因。这一出色结果也将会进一步推动免疫检查点抑制剂治疗肝癌的研究，不仅是晚期肝癌的治疗研究，还包括早中期肝癌的治疗研究，如肝癌根治性切除术后高危复发者纳武利尤单抗的治疗等，这些无疑将会更大的推动肝癌整体治疗发展。
继往开来肩负使命 免疫治疗潜力巨大
纳武利尤单抗治疗肝癌获得成功让人振奋，但同时也给医疗工作者提出了新的课题，孟志强教授表示，目前最重要也是最需要解决的问题有两方面。
首先是患者的选择。肝癌发病机制非常复杂，异质性很高，因此如何预测治疗手段的疗效就成为最难解的问题，需要更多研究明确有意义的生物学标志，从而更好的指导治疗。
其次是如何在纳武利尤单抗治疗基础上进一步提高疗效。与既往全身治疗的5%有效率相比，CheckMate-040研究中纳武利尤单抗治疗肝癌的有效率明显提升，可达15%-20%，这是很大的进步，但依然不是终点，人们迫切希望看到疗效的进一步提高，而联合治疗是最重要的发展方向，因为契合了肝癌发病机制复杂的根本。联合治疗既包括与不同药物的联合，也包括非药物性治疗的联合，前者正在进行的研究包括纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗、或伊匹木单抗、或仑伐替尼、或卡博替尼、或溶瘤病毒、或化学治疗，部分研究结果初步显示了较好的治疗前景；后者则包括纳武利尤单抗联合化学栓塞、或Y90放射性栓塞、或序贯SIRT等治疗。
总之，纳武利尤单抗作为肝癌治疗的生力军，其疗效潜力仍待进一步深掘。虽然在中国仍未获批肝癌治疗适应证，但其优异的疗效，且不受种族、合并病毒感染状态及PD-L1表达的影响，同时耐受性良好，势必在不久的将来，会成为中国肝癌患者新的治疗选择。我们期待这一天早日到来！
孟志强教授、主任医师、博士生导师复旦大学附属肿瘤医院肿瘤微创治疗中心主任复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科主任CSCO肿瘤消融治疗专家委员会主任委员上海抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会 主任委员中国医师协会微无创医学专业委员会副主任委员国际肝胆胰学会中国分会肿瘤微创介入专业委员会副主任委员中国CSCO理事、执行委员亚洲肿瘤消融学会理事上海市抗癌协会 理事中华医学会肝病专业委员会肝癌学组委员上海市中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员国际微无创医学协会理事《Hepatoma》、《肿瘤》杂志编委教育部学位评定中心评审专家
作者：肿瘤资讯
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