NEJM：反义寡核苷酸Tofersen治疗SOD1突变相关肌萎缩性侧索硬化症

统计发现，大约2%的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者存在与编码超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因相关突变，目前已有超过200个ALS相关SOD1突变被证实，突变SOD1蛋白毒性与神经元退行性变相关。Tofersen是一种鞘内给药的反义寡核苷酸，可通过诱导RNase H介导的SOD1信使RNA降解来减少SOD1蛋白的合成。近日研究人员公布了Tofersen治疗SOD1突变ALS成人患者的疗效和安全性。

VALOR试验中，SOD1突变ALS成年患者，在24周的时间内接受8剂Tofersen（100 mg）或安慰剂。研究的主要终点是ALS功能评分量表总分从基线到第28周的变化（ALSFRS-R；范围，从0到48，得分越高表示功能越好）。次要终点包括脑脊液（CSF）中SOD1蛋白的总浓度、血浆中神经丝轻链浓度、慢肺活量和手持式测力计测量的16块肌肉肌力评估。部分安慰剂组患者在28周后开始接受Tofersen治疗（延迟治疗队列），并持续至52周。

共有72名参与者接受了Tofersen治疗，其中39名病情快速进展风险较高，36名接受了安慰剂治疗，其中21名病情快速进展风险较高。与安慰剂相比，Tofersen组脑脊液中SOD1浓度和血浆中神经丝轻链浓度降低显著。在快速进展亚组中，Tofersen组第28周的ALSFRS-R评分变化为−6.98，安慰剂组的为−8.14（差异1.2分）。次要临床终点结果在两组间无显著性差异。共有95名参与者（88%）随访延长至52周时，初始治疗队列的ALSFRS-R评分变化为−6.0，延迟治疗队列为−9.5（差异：3.5分)，其他终点差异不显著。与腰椎穿刺相关的不良事件很常见。7%的接受Tofersen治疗患者发生了神经系统严重不良事件。

研究认为，对于SOD1突变的肌萎缩性侧索硬化症患者，接受Tofersen治疗可降低脑脊液中SOD1和血浆中神经丝轻链的浓度，但没有改善临床终点。

原文出处：

Timothy M. Miller et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med，September 22, 2022。