Front Immunol：HeAg阳性慢性乙型肝炎感染患者停药后持续的病毒反应和复发

背景：慢性乙肝是一个世界性的公共卫生问题。根据世界卫生组织的统计，2019年全球有2.96亿人感染了慢性乙型肝炎病毒(HBV)。慢性乙型肝炎导致约82万人死亡，主要原因是肝硬化和肝细胞癌。慢性乙型肝炎是一种免疫介导的肝脏炎症损伤。在CHB的发病机制中，病毒刺激宿主引起免疫反应，然后免疫因子诱发肝组织炎症和肝细胞损伤。一般认为，患者可以通过抗病毒治疗抑制病毒复制，从而减少病毒对免疫的刺激，减轻肝脏炎症，减少肝硬化和肝细胞癌的发生，延长患者寿命，提高生活质量。NA是一种常用的口服抗病毒药物，因其抗病毒作用强、给药方便、副作用少而被广泛应用。然而，患者往往需要长期服药，因为NA不能提高宿主对病毒的免疫控制。长期用药也会带来很多问题:虽然NA的不良反应很少，但其长期安全性有待证实。长期治疗明显增加了国家医疗体系的经济负担。在许多地区，NA治疗费用无法报销或只能部分报销，给个人和家庭带来了巨大的经济负担。停药时间难以确定，给患者带来很大的心理压力。更需要注意的是，即使长期用药，停药后也很难产生持久的反应。目前尚不清楚NA应治疗多长时间，哪种停药标准最有效且符合卫生经济学原则，哪些指标可以有效预测停药后的复发。因此，制定合理可行的停止口服抗病毒治疗的研究显得尤为重要。

近年来，有学者提出长期口服抗病毒治疗的CHB患者可从停药中获益。停药后免疫应答介导的肝脏炎症更容易诱导病毒清除，实现HBsAg的阴性转化。2015年，中国慢性乙型肝炎防治指南提出，当HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转化，HBV DNA转为阴性，并继续巩固治疗3年，可考虑停药。但患者停药后是否能保持病毒学应答，停药后的安全性还有待我们进一步研究验证。

目的：探讨乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎(CHB)患者停药后的持续病毒学应答及复发情况，监测病情进展及肝硬化、肝细胞癌等不良事件的发生情况。

方法：这是一项前瞻性观察性研究。在实现HBeAg血清转化3年以上后继续接受核苷类似物(NA)治疗的患者纳入研究。患者签署知情同意书后，停止NA治疗，并进行随访。随访期间收集患者抗病毒治疗信息，自入组起每3个月进行一次随访观察。随访期间监测病毒学指标、肝肾功能、血清学及肝脏影像学。本研究旨在探讨停药后的持续病毒学应答率、HBV DNA复发率、临床复发率及相关因素。

结果：共纳入82例患者，其中男性42例(51.22%)，女性40例(48.78%)，中位年龄34.00(31.00,37.25)岁。所有入组患者均随访1年。随访结束时，36.59%(30/82)的患者出现持续病毒学应答，63.41%(52/82)的患者出现HBV DNA再激活，17.07%(14/82)的患者出现临床复发，10.98%(9/82)的患者出现HBeAg逆转。随访期间，无肝硬化、肝细胞癌等不良事件发生。持续病毒学应答患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)中位数水平低于HBV DNA再激活患者(2.92 vs.3.18 log10IU/ml, Z=-1.492/ P=0.136)， HBV DNA再激活患者基线HBsAg中位数水平低于临床复发患者(3.01 vs.3.45 log10IU/ml, Z=-1.795/P=0.073)，但差异不显著。持续病毒学缓解和HBV DNA再激活患者的中位总治疗时间[69.50 (56.25,86.00)vs.62.50(44.00, 88.50)个月，Z=-0.689/P=0.491]与巩固治疗时间[41.50 (36.75,54.75)vs.40.50(36.00, 53.75)个月，Z=-0.419/P=0.675]之间无统计学差异。

图1停止口服抗病毒治疗后患者病毒复发及临床复发情况。

表1基线时持续病毒学应答和病毒复发患者的特征。

图2持续病毒学应答和病毒复发患者的临床指标。(一)HBsAg的变化;(B) TBIL的更改;(C) ALT的变化;(D) ALB的变化。SVR，持续病毒学反应;VR，病毒复发。

表2基线时临床复发和病毒复发患者的特征。

结论：HBeAg阳性CHB患者停止口服抗病毒治疗后的持续病毒学应答率较低，且多见于HBsAg水平较低的患者。停止NA治疗后患者仍需密切监测。

原文出处：Sun F,  Li Z,  Hu L,et al.Sustained viral response and relapse after discontinuation of oral antiviral drugs in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B infection.Front Immunol 2022;13