李君：慢加急性肝衰竭诊断的东西方差异
2018-06-14 李君 浙江大学医学院附属第一医院 肝胆相照平台
我国是病毒性肝炎高发国家，乙肝病毒携带者约 7900万，终末期肝病患者约有800万，每年死于肝病约50万。肝衰竭患者病情危重，预后极差，肝细胞大量急剧坏死，易发生肝脑、肝肾、肝肺综合征和腹水等多种难治并发症，内科综合治疗病死率高达50%-90%。
我国是病毒性肝炎高发国家，乙肝病毒携带者约 7900万，终末期肝病患者约有800万，每年死于肝病约50万。肝衰竭患者病情危重，预后极差，肝细胞大量急剧坏死，易发生肝脑、肝肾、肝肺综合征和腹水等多种难治并发症，内科综合治疗病死率高达50%-90%。
1996年，印度国际肝病研究协会提出肝衰竭标准：包括急性肝衰竭：起病4周内出现肝衰竭，以肝性脑病为主；亚急性肝衰竭：起病第5～24周出现肝衰竭，以腹水或肝性脑病为主。
1995年慢加急性肝衰竭（ACLF）定义首次被提出，日本教授Ohnishi H等描述了在慢性肝病基础上出现急性损伤的一组症候群；
而在2002年，William R等提出ACLF定义应包含以下三方面：1）既往肝功能稳定的慢性肝病患者；2）诱发因素：脓毒症、消化道出血、其他嗜肝病毒感染、酒精、肝毒性药物等；3.2～4周内出现以高黄疸、肝性脑病、肝肾综合征等临床表现。
同样在2002年，Jalan Rajiv等人提出了另一个不同的定义：对于急性肝脏失代偿（ADC）患者易出现器官衰竭（如肾、脑等），若合并短期高死亡率，则常规称这群人为ACLF。
目前，全世界范围内仍缺乏统一、公认的ACLF定义，其流行病学特征、诱因、发病机制等仍不明；为进一步阐明ACLF的定义和特征，2011年EASL-CILF开展了12个国家29个大学医院肝病ICU中心共同参与的多中心、前瞻性研究，并于2013年提出ACLF的诊断标准：肝硬化急性失代偿（ADC）患者出现多器官衰竭（肝、脑、肾、凝血等）并短期高死亡率（28d>15%）的复杂综合征。
2014年AASLD提出感染相关的ACLF (I-ACLF)的概念：将I-ACLF定义为并发感染，出现≥2个器官衰竭（肾，脑，肺，循环）同时具有短期较高死亡率肝硬化患者。该定义由于只纳入了感染诱因的ACLF患者，故适用性不强。
2009年APASL首次发表ACLF共识，该共识是基于200个样本的回顾性分析，并在2014年更新并沿用至今。其对ACLF的定义为：既往已知/未知的慢性肝病基础上出现急性肝功能损伤(TB>5倍和INR≥1.5或PTA≤40%) 合并4周内出现腹水和（或）肝性脑病。该研究结果基于小样本、回顾性分析，同样未被广泛接受。
我国常见的为病毒性肝炎引起的肝衰竭，国内旧称“重型肝炎”。 2000年全国肝病年会将重型肝炎分为急性、亚急性和慢性重型肝炎。2006年中华医学会感染病学分会和肝病学分会制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》，指导和规范了我国肝衰竭的临床诊疗。2012年对《肝衰竭诊治指南》更新。中国肝衰竭指南中的ACLF定义和诊断标准是我们临床工作中最常使用的，但由于基于专家共识，缺乏循证医学证据，在国际上未被广泛接受。由于存在争议和分歧，2015年，Bernal， Jalan 等人在Lancet将以上定义统一起来，依据肝病基础分为：A、B、C三型。其中A型：慢性肝病基础；B型：代偿性肝硬化基础；C型：失代偿肝硬化基础。迄今为止，ACLF定义仍缺乏全球多中心循证医学证据的“统一”。
为建立统一的国际ACLF诊断与预后评价体系提供新的循证医学基础，克服欧洲标准在乙肝人群中不能适用的困难，系统阐明HBV-ACLF患者的特异性临床特征，我们进行了一项多中心前瞻性研究。全国13个大学附属医院肝病中心统一入组标准为肝硬化患者出现急性失代偿或慢性乙型肝炎患者出现急性严重肝损伤（TB≥5md/dL，合并INR≥1.5）。系统分析28/90天生存率、危险因素、器官衰竭等临床特征。建立并验证HBV-ACLF诊断标准和预后模型。共计1322例患者进入研究，包括1031例乙肝肝硬化急性失代偿、171例慢乙肝严重肝损和120例非乙肝肝硬化急性失代偿患者，结合欧肝标准，三组各有271、92和28例被诊断为ACLF，分别定义为乙肝肝硬化ACLF（cirrhotic HBV-ACLF）、慢乙肝无肝硬化ACLF(non-cirrhotic HBV-ACLF)和非乙肝肝硬化ACLF（NonHBV cirrhotic ACLF）。分析发现，无论是否存在肝硬化，HBV-ACLF患者短期（28/90天）死亡率均显着高于NonHBV cirrhotic ACLF组（51.7%/69.7% vs 61.4%/73.9% vs 32.8%/51.2%）。与欧肝研究器官衰竭分布以肾为主相比，HBV-ACLF患者无论是否为肝硬化基础，均以肝功能和凝血功能为主（P<0.001）。入院时出现单一肝功能衰竭（TB≥12mg/dL）的乙肝病因患者有233例（20.8%），其28天死亡率远超欧肝ACLF定义中15%死亡率标准。
我们的研究发现TB≥12mg/dL合并INR≥1.5作为新的诊断指标可有效区分死亡率较高的患者，被纳入新的ACLF诊断标准COSSH-ACLF诊断标准的详细定义为：HBV-ACLF 为一种在HBV引起的慢性肝病（包括肝硬化和非肝硬化）基础上的，表现为肝功能急性失代偿和肝脏或肝外器官衰竭一组具有短期高死亡率的临床综合症。ACLF 1级：包含4个亚型：（1）单一肾功能衰竭；（2）单一肝功能衰竭合并INR≥1.5或肾功能障碍（肌酐1.5-1.9mg/dL）或1-2度肝性脑病；（3）单一器官衰竭（凝血、呼吸、循环）合并肾功能障碍（肌酐1.5-1.9mg/dL）或1-2度肝性脑病；（4）单一脑衰竭合并肾功能障碍（肌酐1.5-1.9mg/dL）。ACLF 2级：包括两个器官衰竭。ACLF 3级：包含3个及3个以上器官衰竭。
COSSH-ACLF诊断标准扩大了20%患者人群。同时，我们新建了HBV-ACLF预后模型：COSSH-ACLFs=0.523*HBV-SOFA+0.741*INR+0.003*TB+0.026*Age，28/90天死亡率ROC曲线下面积显着优于欧肝研究（P<0.001）。154例外部验证组数据同样证明了HBV-ACLFs具有最高的预后价值。HBV-ACLF患者拥有特异性的临床特征，无论是否存在肝硬化，TB≥12mg/dL合并INR≥1.5的患者都有较高的短期死亡率，均需给予足够的关注。COSSH-ACLF诊断策略填补了欧肝标准不适用于乙肝人群的不足，COSSH-ACLFs预后评分为评估疾病严重程度提供了新的手段。
作者：李君 浙江大学医学院附属第一医院
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