Cell Mol Life Sci 天津医科大学李广平教授团队与朱毅、张栩教授团队合作揭示房颤防治新策略

心房颤动(AF)是临床上最常见的心律失常之一，心房纤维化是房颤发生的重要病理学基础。心脏成纤维细胞是心肌纤维化的关键效应细胞，其增殖和表型转换在促进心房纤维化发生过程中发挥着重要的作用。前列环素(prostacyclin, PGI₂)是前列腺素(prostaglandin, PG)家族的重要成员，属于内皮源性血管舒张因子。当剪切力或某些化学刺激作用于血管内皮细胞膜时，可使花生四烯酸在环氧化酶(COX)和前列环素合酶(PTGIS)的作用下生成PGI₂。PGI₂具有抑制血小板聚集、血管收缩、血管平滑肌细胞增殖和分化等多种心血管保护效应，可用于肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化和心肌梗死等疾病的治疗。近年来有研究发现，PGI₂通过作用于细胞表面IP受体可以改善心脏、肺脏、肝脏等多种组织器官纤维化。然而，PGI₂及其IP受体对房颤发生以及心房纤维化的作用及机制尚不明确。

2024年6月15日，天津医科大学第二医院李广平教授团队和天津医科大学朱毅、张栩教授团队合作在Cell Mol Life Sci上发表了题为“Prostaglandin I₂ signaling prevents angiotensin II-induced atrial remodeling and vulnerability to atrial fibrillation in mice”的研究论文，该研究首次揭示了PGI₂信号通路在血管紧张素II诱导的心房重构和房颤易感性中的作用及调控机制，为心房纤维化和房颤提供新的治疗策略。

首先，课题组应用超高压液相色谱串联质谱(ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry, UPLC-MS/MS)法检测了182例AF患者和55例窦性心律患者血浆中21种花生四烯酸代谢产物的水平，结果显示，与窦性心律组相比，AF组包括PGI₂在内的9种花生四烯酸代谢产物含量发生明显改变，其中，以PGI₂水平降低最为显著。通过统计学分析发现，PGI₂与AF事件发生具有较强的负相关性。为了探究AF患者血浆中PGI₂降低的原因，研究人员分析了心房组织中PTGIS的表达情况，发现其主要定位于成纤维细胞和内皮细胞，并且房颤患者心房组织中PTGIS表达降低，提示PGI₂降低可能与心房组织中其合成减少有关。这一结果在Ang II诱导的小鼠房颤模型中也得到了验证。

为了探究PGI₂是否可以调节AF的发生，研究人员首先建立了Ang II诱导的小鼠房颤模型，并给予伊洛前列腺素(PGI₂类似物iloprost)进行治疗。结果显示，给予iloprost两周可以显著降低Ang II诱导的小鼠房颤诱发率和持续时间，改善心房传导功能，同时减轻心房纤维化程度。进一步研究发现，PGI₂可以抑制Ang II诱导的心房成纤维细胞胶原合成、表型转换、迁移、增殖功能。以上结果均证实，PGI₂具有抗心房纤维化的作用。

为了探究PGI₂影响心房成纤维细胞功能的分子机制，研究人员运用RNA-Seq测序方法检测到246个基因的表达水平在Ang II组与Ang II联合iloprost组存在差异，KEGG分析显示上述基因主要富集在MAPK信号通路上，其中以IL-6变化最为显著。IL-6是最常见的细胞炎症因子之一，研究证实其与慢性房颤血栓形成相关。研究人员观察到iloprost通过促进cAMP合成，进而抑制ERK1/2以及P38信号通路的活性，从而降低Ang II导致的心房组织以及心房成纤维细胞中IL-6的合成和分泌，提示MAPK/IL-6轴是PGI₂发挥抗心房纤维化作用至关重要的下游靶点。

在生理状态下，PGI₂主要通过作用于前列环素受体(IP)发挥作用。为了评估IP受体在PGI₂抗心房纤维化中的作用，研究人员构建了心脏成纤维细胞特异性IP敲减小鼠(AAV-POSTN-shIP)，结果显示，敲减IP受体后，Ang II诱导的小鼠房颤诱发率升高、持续时间延长，心房传导紊乱，心房纤维化程度加重。以上结果表明，PGI₂-IP受体信号通路在抑制心房纤维化和房颤发生中发挥潜在的治疗作用。

综上所述，本研究发现房颤患者血浆中PGI₂含量降低，给予补充PGI₂可改善心房纤维化并抑制房颤发生发展，本研究旨在为心房纤维化和房颤的预防和治疗提供理论和实验依据，为后续的临床应用提供基础研究数据支持。

天津医科大学第二医院李广平教授及天津医科大学朱毅、张栩教授是该论文的共同通讯作者。天津医科大学第二医院张跃博士和袁梦博士为该论文的共同第一作者。课题得到了天津医科大学第二医院刘彤主任、陈铁男主任、闫英群主任、鲍乾坤博士、张邦滢博士、蔡文斌博士、孙微彦硕士、史雪莲硕士、刘岱麒硕士、宋文华硕士等的大力帮助与支持。该工作获得国家自然科学基金、天津市自然科学基金、天津市临床医学重点学科(专科)建设项目等项目资助。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-024-05259-3