首例：HER2阳性晚期胃癌获益德曲妥珠单抗三线治疗，取得长期完全缓解

德曲妥珠单抗（T-Dxd）已获批用于治疗HER2阳性胃癌。然而，只有部分胃癌患者能够维持长期完全缓解（CR）。本文报告了一例维持长期CR的胃癌病例。一名 60 多岁的女性接受了胃肠镜检查，结果显示前庭小弯处有 2 型病变和溃疡，活检结果显示为腺癌。CT显示胃前区壁增厚，存在转移性肝肿瘤和区域外淋巴结转移；确诊为T4aN3aM1（H，LYN）和cIVB期（HER2 3+）胃癌。最初给予曲妥珠单抗、奥沙利铂和S-1。9 个月后出现腹水，诊断为疾病进展。开始使用紫杉醇和雷莫芦单抗作为二线治疗，但因中性粒细胞减少和腹水增加而停药。开始使用德曲妥珠单抗作为三线治疗，11 个月后CT显示转移消失。在 31 个月后患者仍保持CR。据研究人员所知，这是少数三线使用德曲妥珠单抗治疗并保持长期CR的病例之一。胃癌患者实现长期CR的治疗策略需要仔细考虑。

背 景

抗体药物偶联物（ADC）是一种使用连接子偶联药物载体和细胞毒性药物的生物制药。因此，使用抗体作为载体可以最大限度提高药物靶向治疗的疗效，获得较好的疗效和安全性。人表皮生长因子受体2（HER2）是一种参与癌细胞增殖的蛋白质，在约 20% 的乳腺癌和胃癌中过表达，并且与预后不良和复发有关。德曲妥珠单抗（T-Dxd）是一种单克隆抗HER2抗体和拓扑异构酶I抑制剂偶联的ADC。据报道，T-Dxd不仅对HER2阳性乳腺癌有效，而且对HER2低表达阳性乳腺癌也有效，并广泛用于乳腺癌治疗。

据报道，T-Dxd可用于治疗胃癌。例如，DESTINY-Gastric01试验报告了T-Dxd对HER2阳性胃癌的疗效，T-Dxd于 2020 年在日本获得批准。然而，只有部分病例能够维持长期完全缓解（CR）。本文报告了一例维持长期CR的胃癌病例。

病 例

患者女，60 余岁，因贫血就诊于当地医院。患者有高血压和反流性食管炎病史。患者在上消化道内镜检查时发现胃部肿瘤，随后转诊至日本广岛综合医院。上消化道内镜检查发现胃窦小弯侧有一个 20 mm的 2 型病变，伴有溃疡，活检发现存在高分化腺癌（tub1）（图1a）。CT显示胃窦内有一个肿瘤，胃小弯侧有一个半径为 30 mm的肿大淋巴结，左肾腹侧有肠系膜内淋巴结（图1b、c）。PET-CT扫描显示有明显摄取，肝脏S4段SUVmax为 4.4，小弯淋巴结SUVmax为 7.2（图1d）。根据第八届国际抗癌联盟的诊断为T4aN3aM1（H，LYN）和cIVB期（HER2 免疫组化：3+）胃癌。一线治疗为曲妥珠单抗+S-1+奥沙利铂（曲妥珠单抗，8 mg/kg；奥沙利铂，130 mg/m²；S-1，100 mg）（表1）。患者在第 8 天至第 10 天出现 3 级腹泻和 2 级厌食，使用洛哌丁胺（3.0 mg）和地塞米松（2.0 mg）后有所改善。因腹泻、厌食，分 2 个疗程减量 1 次（曲妥珠单抗 6 mg/kg；奥沙利铂 100 mg/m²；替吉奥 80 mg），3 个疗程后CT复查以进行疗效评价，结果显示胃壁增厚改善，转移性淋巴结缩小（小弯淋巴结 16 mm），判定为部分缓解（图2）。

▲图1 初次治疗前的影像学结果

▲表1 化疗史

▲图2 治疗三个月后的CT影像，用于疗效评估

在第 12 个疗程时因出现 3 级周围神经病变停用奥沙利铂，随后给予曲妥珠单抗和S-1。然而，治疗开始后 9 个月的CT扫描显示出现腹水和盆腔淋巴结播散，诊断为疾病进展（图3）。二线治疗使用紫杉醇（PTX）（80 mg/m²）和雷莫芦单抗（8 mg/kg）。PTX+雷莫芦单抗治疗 8 天后出现 4 级中性粒细胞减少，通过注射粒细胞集落刺激因子（75 μg）治疗。在进行了一个疗程的二线治疗后，腹水仍持续增加，因此使用浓缩腹水回输术进行治疗；第二个疗程期间给予 80% 剂量的PTX（64 mg/m²）；然而，4级中性粒细胞减少再次发生。

▲图3 初始治疗后判定位疾病进展的CT影像

由于中性粒细胞减少和腹水增加，研究人员确定PTX无法继续应用；因此，开始使用T-Dxd（5.4 mg/kg）作为三线治疗。然而，观察到因肝转移导致的 1 级肝功能障碍。因此研究人员决定对肝功能障碍进行随访。从那时起，肝功能障碍在没有对症治疗的情况下得到改善。2 个月后进行的CT显示胸腔积液减少和部分缓解。11 个月后，上消化道内镜检查显示原发性肿瘤瘢痕形成。30 个月后（43 个疗程），CT显示无明显复发，维持CR（图4a）。又过了 31 个月（共 44 个疗程），上消化道内镜检查显示瘢痕形成，原发病变被正常黏膜覆盖。活检结果显示没有恶性细胞（图4b）。患者目前每 3 周接受一次T-Dxd治疗，观察到 1 级贫血的不良反应。尽管如此，患者仍能正常进行日常活动。

▲图4 三线治疗后的CT影像

讨 论

据研究人员所知，这是首例HER2阳性晚期胃癌患者通过T-Dxd获得长期CR的病例。我们的病例表明，T-Dxd 治疗可长期稳定晚期胃癌。

近年来，已经开发出涉及各种分子（如HER2和PD-1）的胃癌治疗药物和治疗方法。对于未经治疗的胃癌，纳武利尤单抗与标准疗法相结合可改善预后。尽管有几种可靶向HER2阳性胃癌的药物，但帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的试验结果为阴性。相反，Tmab（曲妥珠单抗）和T-Dxd显示出积极结果，正在进行开发的药物包括马格妥昔单抗等（margetuximab）。2010 年，ToGA试验证明曲妥珠单抗优于常规化疗，可改善HER2阳性胃癌患者的治疗效果。此外，抗HER2药物被广泛用于治疗胃癌和乳腺癌。T-Dxd是含有DNA拓扑异构酶I抑制剂的第二代ADC。一些研究已经探讨了T-Dxd抗肿瘤作用的潜在机制。有报道称，T-Dxd能被癌细胞内化，进而表现出抗肿瘤活性。此外，由于其具有较好的膜通透性，会渗透到邻近的肿瘤细胞中，预计会产生很高的治疗效果（旁观者杀伤效应）。Nakajima等人报道称，T-Dxd显著诱导HER2阳性胃癌细胞中CXC趋化因子配体（CXCL）9/10/11的mRNA表达。CXCL 9/10/11是T细胞趋化因子，通过其受体CXC趋化因子受体3募集抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞并抑制肿瘤进展。这些结果表明T-Dxd不仅影响肿瘤细胞，还影响周围的免疫细胞，表明其具有抗肿瘤作用。此外，DESTINY-Gastric01试验显示，T-Dxd组的客观缓解率明显高于传统治疗组（42% vs. 12%）；CR率也呈现类似趋势（10% vs. 0%）。T-Dxd组的总生存期比传统化疗组长（中位数为 12.5 个月 vs. 8.4 个月）。最近，一项II期试验报告称，T-Dxd对三线治疗后HER2表达较低的胃癌或胃食管交界处癌有效。这些试验表明，HER2表达越高，预后越好。本文患者免疫组化HER2状态为 3+，与先前试验的结果一致。有研究表明，预先给予免疫检查点抑制剂（ICI）和足够的曲妥珠单抗是T-Dxd疗效的有利预后因素。虽然预测T-Dxd给药的治疗反应具有临床价值，但尚未确定。另一方面，有报道称PS（体力状态评分）良好的病例和接受ICI治疗的男性患者的预后更好，这引起了人们对免疫学进一步研究的期待。最近也出现了分子生物学分类，包括Epstein-Barr病毒阳性、微卫星高度不稳定、染色体不稳定和基因组稳定。值得注意的是，DNA损伤反应表达与基因组稳定的胃癌患者的不良预后因素有关。这些生物学分类有可能成为未来化疗和ICI结果的预后因素。在本文案例中，T-Dxd为患者带来了长期CR；但目前尚无明确的预测因素。因此，需要进一步研究以确定T-Dxd给药的预后因素。

化疗、ICIs和分子靶向药物的最新进展大大增强了这些药物的抗肿瘤作用。根据DESTINY-Gastric01试验，T-Dxd三线治显示出达到CR的可能性。因此，患者应继续治疗直至三线治疗。但由于病情进展迅速，胃癌三线治疗的缓解率约为 30%。在本文病例中，二线治疗无法控制癌性腹水；因此，患者在二线治疗早期转入三线T-Dxd治疗，并获得了长期CR。因此，未来可以考虑转化手术（CS）。既往有文献报道曾在使用T-Dxd实现长期CR的病例中实施CS。Yamaguchi等人根据疾病的转移模式将转移性胃癌患者分为四类，并讨论了每类患者的CS和预后（CONVO-GC）。该项研究表明，即使是在具有多种非治愈性因素的患者中，接受R0切除术的患者预后更好。因此，即使对于具有多种非治愈性因素的患者，临床医生也可以在化疗成功且可行手术实现R0切除时考虑CS。在本文病例中，按照CONVO-GC指南，在达到CR后也可考虑CS。然而，本文患者在T-Dxd治疗期间没有同意进行CS，因为不良事件也很少，于是继续进行三线治疗。总之，本文描述了一则使用T-Dxd并实现CR的病例。本文研究结果表明，临床医生必须在适当的时间确定药物序贯治疗策略。

参考文献：

Yamane H, Sugiyama Y, Komo T, Shibata K, Tazaki T, Koyama M, Sasaki M. Long-Term Complete Response to Trastuzumab Deruxtecan in a Case of Unresectable Gastric Cancer. Case Rep Oncol. 2024 Mar 8;17(1):463-470. doi: 10.1159/000537845. PMID: 38464998; PMCID: PMC10923592.