Nature:CAR-T之父论文:效果超过十年,CAR-T真的彻底治愈了癌症
2022-02-03 王聪 “生物世界”公众号
癌症免疫疗法的兴起为广大癌症患者带来了新的希望。其中,CAR-T细胞疗法已被证明是对抗血液类癌症的强大武器。但我们对于这些回输到癌症患者体内的基因工程改造的CAR-T细胞的长期潜力和克隆稳定性仍未知。
十多年以后,当医生宣告自己的癌症被治愈后,Doug Olson回想起2010年参加CAR-T细胞治疗临床试验的那个秋天,他仍记得自己当时对这项科学实验充满了兴奋和希望。他说道,当年自己在做科研时,像很多年轻科学家一样梦想着做出一个对人类产生影响的发现,但怎么没想到最终是以这样的方式——作为患者参与了改变癌症治疗方式的CAR-T临床试验。
癌症免疫疗法的兴起为广大癌症患者带来了新的希望。其中,CAR-T细胞疗法已被证明是对抗血液类癌症的强大武器。但我们对于这些回输到癌症患者体内的基因工程改造的CAR-T细胞的长期潜力和克隆稳定性仍然知之甚少。
Doug Olson是一名不幸的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者,他在1996年被诊断患上了CLL,这种白血病虽然发展缓慢,但难以治愈。在经过多年化疗后,他的病情仍在持续发展,此时他开始考虑进行骨髓移植了。而他当时的主治医生 David Porter 告诉他,宾夕法尼亚大学即将启动一个CAR-T细胞治疗临床试验,看了试验方案后,本身从事医疗行业的他觉得很有希望,决定参加这项临床试验。
2010年9月13日,他成为世界上第二个接受CAR-T细胞治疗的白血病患者,给他制定治疗方案的医生包括 Carl June 和 David Porter,但当时谁也不知道CAR-T细胞治疗究竟能达到什么样的效果,他们当时希望这些基因工程改造的CAR-T细胞能在体内存活一个月就行,甚至不敢奢望能治愈白血病。
接受CAR-T细胞治疗几周后,Doug Olson的体内已经找不到癌细胞了,医生将这个消息他后,他非常乐观地认为自己已经摆脱了癌症,但他的医生还不能如此肯定。
时间来到了2022年,十多年过去了,Doug Olson体内的CAR-T细胞仍在正常工作,他也仍处于缓解期。在此期间,Carl June 也因为对CAR-T的贡献而被誉为 CAR-T 之父。如今,他表示,现在可以承认CAR-T治愈了Doug Olson,CAR-T确实可以真正治愈白血病。
2022年2月2日,Carl June 等人在 Nature 发表了题为:Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells 论文,详细介绍了世界第一位接受CAR-T治疗的患者Bill Ludwig和第二位接受CAR-T治疗的Doug Olson的治疗结果,二人在治疗后超过十年时间里一直没有检测到白血病迹象,但遗憾的是,Bill Ludwig于2021年1月死于新冠肺炎。
这项研究为CAR-T细胞疗法的长期治疗效果和整合到体内的安全性提供了概念证明。
CAR-T细胞,是将来自癌症患者血液的天然抗感染和抗癌的免疫细胞T细胞在体外进行基因重编程,使其表达能够识别患者体内癌细胞上特定抗原的受体蛋白,也就是所谓的嵌合抗原受体(CAR)。然后利用细胞培养技术扩增这些基因工程改造而来的CAR-T细胞,并将其重新注入患者体内以攻击癌细胞。
自2017年以来,美国FDA先后批准了5种CAR-T细胞疗法,用于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。Carl June 估计现在全世界已经有数万人接受了CAR-T细胞治疗。
Carl June 教授
虽然CAR-T给癌症患者,尤其是血液类癌症患者带来了巨大希望,但该疗法也存在许多限制——价格非常昂贵、治疗风险大、技术难度高。因此,目前CAR-T仍然作为其他常规治疗方法无效后的最后治疗手段。
此外,尽管一些患者在接受CAR-T治疗后得到了长期缓解,但并非每个患者都这么幸运,一开始,只有约25%-35%的慢性淋巴细胞白血病(CLL)在接受CAR-T治疗后得到完全缓解。此后,随着技术改进,这一比例在逐年提高,但一些之前完全缓解的患者仍会复发。因此,对那些接受CAR-T治疗的癌症患者的长期跟踪研究可以揭示哪些因素有助于持久缓解,这对于改进CAR-T疗法,提高癌症治愈率尤为重要。
十多年来,Carl June 等人分析研究了在2010年接受CD19靶点CAR-T治疗的Doug Olson和Bill Ludwig的治疗情况,追踪他们体内的CAR-T细胞情况并寻找任何可能的安全问题。
十多年过去了,他们体内仍然可以检测到当年输入的CAR-T细胞的存在,这两名患者目前仍没有白血病迹象。目前尚不清楚是CAR-T细胞在输入后不久就杀死了所有白血病细胞,还是CAR-T细胞在体内循环时能够在白血病细胞达到可检测水平前将其消灭了。
值得注意的是,这两名患者都出现了高度活化的CD4+T细胞群,它们在后期的CAR-T细胞群中占主导地位(占比超过95%)。这种转变反映在CAR-T细胞克隆组成的稳定上,由少数克隆占主导地位。单细胞分析表明,这些长期存在的CD4+CAR-T细胞表现出细胞毒性作用特征以及持续的功能激活和增殖。此外,其中一名患者的初始反应阶段,显示了伴随着CD8+CAR-T细胞的显着扩增的γδ CAR-T细胞群。
研究团队表示,对这些意想不到的CAR-T细胞群的鉴定和表征,为与抗癌反应和长期缓解相关的CAR-T细胞特征提供了新的见解。
Doug Olson
Doug Olson是一位医疗工作者,在接受CAR-T治疗几年后,他重返了医疗诊断领域,同时他开始锻炼身体,还参加了半程马拉松比赛。他笑称自己癌症被治愈了,可不想最后死于心脏病。为了帮助更多的癌症患者,他选择公开自己的癌症治疗和康复故事,让更多癌症患者看到希望。他说道:或许今天还无法治愈他们的癌症,但很可能美好的事情即将发生。
原始出处:
Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6.
作者:王聪
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