Nature Aging：阿尔茨海默病患者的脑脊液蛋白质组学揭示了五种具有不同遗传风险谱的分子亚型

阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症的主要原因，影响全球约4400万人。AD在组织病理学上由大脑中的淀粉样蛋白斑块和高磷酸化tau缠结定义，但其潜在的病理生理学在很大程度上还不清楚。遗传、脑组织蛋白质组学和基因表达研究表明，许多不同的病理生理过程与淀粉样蛋白和tau病理学有关，包括但不限于突触可塑性、先天免疫系统、神经炎症、脂质代谢、RNA代谢、母体和血管功能。

患者之间关于潜在机制的差异，以及其他因素，可能导致在以前的AD试验中观察到的临床效果有限或缺乏。例如，之前在特定AD亚型中发现异常高的脑脊液（CSF）BACE1水平，这表明BACE抑制可能仅在亚组中有效，前提是其他因素得到优化。这凸显了个性化治疗和体内工具来定义此类分子亚型的需求。

CSF是研究生命中神经退行性疾病分子复杂性的最容易获得的生物流体。它与大脑密切接触，脑脊液中的蛋白质浓度反映了大脑持续的（病理）生理过程。之前通过研究CSF中的707和204蛋白质，发现并复制了三种不同的分子AD亚型。参与这些亚型的蛋白质代表了不同的生物过程，如神经元可塑性、先天免疫激活和血脑屏障功能障碍。

亚型特异性分子改变在AD的早期阶段就已经存在，当时认知仍然完好无损，神经元损伤仍然有限。其中许多分子过程之前也在AD死后组织蛋白质组学或基因表达研究中确定。这支持了脑脊液蛋白质组学在检测活体患者AD病理生理过程的价值。

自那以后，蛋白质组学技术有了很大的改进，可以检测脑脊液中的数千种蛋白质，这为详细剖析与AD亚型相关的分子过程提供了机会。在这项研究中，使用这些技术，并在另一个由609个个体组成的独立队列中检测到脑脊液中的3000多种蛋白质，以复制和细化现有的亚型，以测试更高的复杂性是否允许我们发现额外的AD亚型，并研究这些亚型的潜在遗传因素。

2024年1月9日发表在Nature Aging的文章，大规模的脑脊液蛋白质组学研究揭示了五种分子AD亚型。三个亚型概括了我们之前确定的三种亚型（高塑性、先天免疫激活和血脑屏障功能障碍）。进一步确定了另外两种AD亚型：一种是RNA失调，另一种是脉络膜丛功能障碍。所有亚型都与不同的遗传风险谱相关，为AD亚型提供了进一步的生物验证。

与AD亚型相关的蛋白质组特征已经存在于临床前阶段，随着疾病严重程度的增加，蛋白质组特征在很大程度上保持稳定。亚型在皮质萎缩的数量和模式、蛋白质的细胞类型特异性表达、血管损伤和临床结果方面有所不同。这些结果强调了神经元可塑性、微胶质损伤、先天免疫激活、RNA处理、脉络丛和血脑屏障功能障碍在AD发病机制中的重要性，并提供了全面的资源，为特定AD亚型患者调节不调节的蛋白质和途径提供信息。

在这里，本文使用脑脊液中的质谱蛋白质组学定义AD分子亚型，基于1058种蛋白质，与对照组（n = 187）相比，AD患者（n = 419）的水平不同。

研究结果显示，AD亚型与不同的分子过程相关的蛋白质水平发生了变化：亚型1的特征是与神经元增生性有关的蛋白质；亚型2的特征是先天免疫激活；亚型3的是RNA失调；亚型4是脉络膜神经功能障碍的特征；亚型5是血脑屏障损伤。每个亚型都与特定的AD遗传风险变异有关，例如，亚型1富含TREM2 R47H。亚型在临床结果、生存时间和脑萎缩的解剖模式方面也不同。

AD亚型的生物描述

综上所述，本文剖析了脑脊液蛋白质组学患者的AD疾病异质性，其细节水平接近组织蛋白质组学的复杂性水平。本文的分析包括比我们之前的研究更多的蛋白质和个体，这导致了对之前确定的三种脑脊液亚型（即增生、先天免疫激活和血脑屏障功能障碍）进行了更深入的表征。

出现了另外两种亚型，一种是RNA失调，表现出最具侵略性的疾病过程，另一种是脉络丛功能障碍。值得注意的是，本文发现每个亚型都与不同的AD遗传风险因素有关，进一步支持每个CSF AD亚型反映了特定的潜在分子机制。这些亚型在皮质萎缩模式和生存时间方面也不同，这凸显了它们的临床相关性。

原文出处

Tijms, B.M., Vromen, E.M., Mjaavatten, O. et al. Cerebrospinal fluid proteomics in patients with Alzheimer’s disease reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles. Nat Aging 4, 33–47 (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00550-7