Sci Adv：BNIP3参与脂质代谢，能降低患肝癌的风险

导读：饮酒和丙型肝炎病毒感染是导致肝细胞癌（最常见的肝癌形式）的已知危险因素。除此之外，肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病已成为西方社会肝细胞癌的主要促成因素。肥胖诱发肝癌的潜在机制尚不清楚。

近日，芝加哥大学研究人员发表在《Science Advances》杂志上的一项新研究“Lipid droplet turnover at the lysosome inhibits growth of hepatocellular carcinoma in a BNIP3-dependent manner”表明，在小鼠模型中，BNIP3 蛋白的缺失导致线粒体和脂滴的周转减少，从而导致脂肪肝的发展，最终导致肝癌症。在人类肝癌中，研究还表明 BNIP3 表达的丧失与脂质增加和预后较差有关。

研究背景

肥胖相关的脂肪肝疾病，包括非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎，已成为西方社会导致肝细胞癌 (HCC) 的主要病因。与非肥胖个体相比，肥胖患者死于 HCC 的相对风险升高（1.5 至 4 倍），高于任何其他人类癌症。鉴于美国人口的肥胖率持续上升，除了寻找新的治疗靶点外，了解脂肪肝如何促进 HCC 的努力在识别预测疾病发作或进展的生物标志物方面可能具有高度影响力。

据报道，人类 NAFLD 中线粒体功能会发生改变，并可能以多种方式导致脂质代谢改变。“我的实验室对线粒体和线粒体在正常生理环境中的转换以及癌症感兴趣。Kay Macleod 博士说：“我们研究了一种称为 BNIP3 的蛋白质，它作为线粒体货物受体发挥作用。通常情况下，这种蛋白质在小鼠禁食后的肝脏中显著上调，它在保护肝脏免受脂肪堆积方面发挥作用；然而，消除这种蛋白质会导致脂肪肝。因此我们进一步研究，以了解潜在的机制BNIP3 的缺失如何导致正常肝脏和肝癌中的脂质积累。”

研究进展

为了了解 BNIP3 参与预防脂质积累和脂肪肝状况，研究人员在两组小鼠中使用化学致癌物诱导肝癌，一组小鼠 BNIP3 完整，另一组 BNIP3 缺失。然后观察到，在 BNIP3 缺失的小鼠中，肿瘤发展得更早并且生长得更快。此外，这些肿瘤充满了脂肪，而 BNIP3 完整小鼠的肿瘤更小，且没有脂质。当随着时间的推移对这些肿瘤进行跟踪时，BNIP3 完整小鼠也出现了类似于 BNIP3 缺失小鼠的脂质积累。更有趣的是，BNIP3 已被沉默，这表明随着疾病的进展，在肝癌中存在 BNIP3 丢失的情况。

这些发现与人类肝癌患者数据一致，该数据报告了与脂质合成相关基因非常高表达的患者相比，患有 BNIP3 且肿瘤中脂质较少的患者预后更好。数据再次表明BNIP3可以通过防止脂质积累来抑制肝细胞癌的肿瘤发生。那么接下来的问题是BNIP3是如何调节脂质的？

当使用慢病毒将 BNIP3 重新引入缺乏 BNIP3 的肝细胞癌细胞时，肿瘤细胞停止积累脂质，并且它们的增殖或生长速度不如缺乏 BNIP3 的细胞。研究人员表明，这是由于 BNIP3 在他们称之为“线粒体自噬”的降解细胞过程中引起脂质与线粒体的转换。

接下来，研究团队想知道减少脂滴转换如何预防肝细胞癌。脂滴储存各种用于制造细胞膜的脂质。如果一个细胞正在生长或繁殖，它需要更多的膜。BNIP3 将限制细胞中磷脂的数量，从而限制新细胞生成所需的脂质。

Macleod 说：“BNIP3 既可以防止肿瘤的发生，也可以通过阻止已经形成的肿瘤生长更快或变得更具侵袭性来限制它们的进展。”

研究意义

该研究表明，要真正形成肝细胞癌，必须摆脱 BNIP3。这意味着，如果有办法以某种方式阻止 BNIP3 被沉默，这可能会首先限制肝肿瘤的生长或预防脂肪肝。Macleod 说：“我认为最令人兴奋的是，BNIP3 不仅仅是促进线粒体的更新。通过促进线粒体的相互作用和功能，它实际上是在调节细胞中的其他细胞器。”

人们对肿瘤代谢以及如何在癌症中靶向这一过程给予了很多关注。其中大部分倾向于关注氨基酸和葡萄糖代谢，而不是脂质生物学。更多地了解癌症中脂质代谢是如何失调的尚未得到深入研究。研究人员未来的工作重点是了解 BNIP3 如何在疾病状况和年龄中受到调节。同时，他们还对在应对营养压力方面发挥重要作用的许多其他基因感兴趣。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-10-mitochondria-lipid-turnover-liver-cancer.html

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2510

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。