盘点：肾细胞癌进展盘点

肾细胞癌（简称肾癌）是泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，又称肾腺癌，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾细胞癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3% 、小儿恶性肿瘤的20%左右。男女发病率有明显差异，据统计，男女之比为2：1。肾细胞癌的发病率随年龄增大而升高，有资料显示，肾细胞癌的高发年龄在40～55岁。此外，肾细胞癌发病率有明显的国际差异，欧美国家明显高于亚洲国家，日本、印度等国的发病率较低。城市发病率高于农村。梅斯医学小编整理了近期肾癌的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Sci Rep：肿瘤等级与肿瘤组织总功能障碍显著相关 

评估CD8T细胞和CD4T细胞的表达的临床重要性是非常重要的，因为其在肿瘤靶向免疫响应中具有重要的网络。

最近，有研究人员基于PD-1和TIM-3的表达水平，在97名RCC患者中对CD8和CD4 T细胞进行了RNA测序和基因集合富集分析。研究发现，PD-1+TIM-3+ CD8 T细胞和PD-1lowTIM-3 + CD4 T细胞分别被鉴定为耗竭型CD8 T细胞和调节性CD4 T细胞。这些CD4和CD8 T细胞群体在具有更高WHO/ISUP等级（等级3，4）的RCC患者中显著上调（P<0.001）。更多的是，更高等级患者中CD4和CD8 T细胞中细胞激素的产生与较低等级患者相比显著更低（P<0.05）。多变量分析表明，更高WHO/ISUP等级转移RCC患者nivolumab治疗的预后比较低等级患者差（P=0.026）。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了肿瘤等级与CD4+和CD8+ TILs功能的异常和nivolumab疗效显著相关。

【2】Cell Death & Disease：抑制BRD4能够阻止肾细胞肿瘤的增殖和上皮间质转化 

BRD4在许多不同的病理过程中起作用，尤其是癌症和炎症的发展。细胞焦亡是一种新型炎症程序性细胞死亡。然而，BRD4与细胞焦亡在肾细胞肿瘤（RCC）中的关系仍旧未知。

最近，有研究人员阐释了在RCC组织和细胞中，BRD4的表达水平明显上调，而细胞焦亡相关的蛋白显著减少。通过遗传敲除或者溴域抑制剂JQ1对BRD4的抑制能够阻止细胞增殖和上皮-间质转化（EMT）进程，并能够诱导体内和体外caspase-1依赖的细胞焦亡。另外，体内和体外试验中，BRD4的抑制能够通过细胞焦亡抑制增殖和EMT。更多的是，介导caspase-1依赖的细胞焦亡的NLRP3在BRD4受抑制时表达增加。更多的是，NLRP3的转录活性可被BRD4抑制增强，并且该增强效果可以由NF-κB磷酸化激活阻断，表明了NF-κB是NLRP3的上游调控因子。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了BRD4抑制能够阻止细胞增殖和EMT，并通过激活NF-κB-NLRP3-caspase-1细胞焦亡信号途径发挥抗肿瘤作用。因此，BRD4是RCC治疗的一个潜在靶标，并且JQ1是肾细胞癌治疗的很有希望的药物。

【3】Brit J Cancer：普通肾细胞癌的RARRES1和AGBL2表达及恶化

大约5%的临床局部普通肾细胞癌（RCC）在随访的5年内会发展成转移。最近，有研究人员鉴定了能够预测术后肿瘤复发的生物标记。

研究人员对691名手术时没有转移的RCC患者通过免疫组化染色进行了组织芯片分析，阐明羧肽酶抑制剂RARRES1和其底物羧肽酶AGBL2的表达。研究发现，多变量分析表明，RARRES1染色的缺失或者细胞质染色是癌症复发高5倍的显著风险因子。结合与AGBL2的共表达，研究人员发现，RARRES1细胞质/阴性和AGBL2阳性/阴性染色是肿瘤恶化的显著风险因子，即癌症复发风险高11-15倍，而RARRES1的膜表达，尤其是与AGBL2的共表达与优秀疾病结果相关。

最后，研究人员指出，RARRES1和AGBL2表达能够确定肿瘤恶化的低风险和高风险人群，并且可以指导积极监测，从而尽早发现转移并应用辅助治疗。

【4】Eur Urol：基于二代RNA测序的嫌色性肾细胞癌及相关癌细胞肿瘤的生物标记鉴定 

肾细胞肿瘤（RCCs）是一种异质性肿瘤。最近的测序研究阐释了RCC组织学亚型的各种分子特性，其中包括了嫌色性肾细胞癌。

最近，有研究人员鉴定了与ChRCC相关的基因表达和生物标记特性。研究人员对来自癌症基因组数据库和内部研究的1049个RCC样本进行了全面的RNA测序数据分析。研究发现，所有的原发性和转移性经典ChRCCs的FOXI1、RHCG蛋白和LINC01187转录本均表现出了同质性的阳性标记。具有嗜酸瘤细胞特性、嗜酸粒细胞瘤和混合嗜酸细胞瘤的未分类的RCC以及除了2例嗜酸性ChRCC意外的所有ChRCC案例均染色为阳性。重要的是，所有其他亚型的转移和原发性RCC的FOXI1、RHCG或LINC01187均未显示明确的染色。在正常的肾脏中，FOXI1、RHCG蛋白和LINC01187能够在远端肾单位部分检测到，尤其是在嵌合细胞中。另外，FOXI1和LINC011872病灶表达和高尔基体样RHCG染色的2例嗜酸性ChRCC在DNA测序中发现MTOR基因存在变异。

最后，研究人员指出，他们阐释了RCC特异性亚型生物标记的鉴定和验证方法，从而协助细胞来源的确定，进而促进肾肿瘤的准确分类和诊断。

【5】Oncogene：VHL-HIF-2α轴诱导的SMYD3上调能够促使肾细胞肿瘤进展

VHL-HIF-2α轴和上皮生长因子受体（EGFR）信号途径在肾细胞肿瘤（RCC）进展和发病机理中具有关键的作用。然而，很少有研究强调上述两个致瘤驱使因子在RCC中的关系。SET和包含MYND结构阈蛋白3（SMYD3）是一个组蛋白甲基转移酶，参与基因的转录和致瘤过程，但是其表达与功能在RCC中仍旧不清楚。

最近，有研究人员发现SMYD3表达在RCC肿瘤中显著上调，并且与晚期肿瘤阶段、组织和核等级以及更短的生存有关。SMYD3的缺失能够抑制RCC细胞增殖、定殖数量和异种种植肿瘤的形成有关，但却具有促进细胞凋亡的功能。同时，SMYD3能够与SP1一起促进EGFR的转录，并放大其下游信号活性。TCGA数据分析阐释了SMYD3在携带VHL功能缺失性变异的原发性RCC肿瘤中显著增加SMYD3的表达。研究人员进一步展示了HIF-2α能够直接结合到SMYD3启动子并诱导SMYD3的转录和表达。

最后，研究人员指出，他们鉴定了VHL/HIF-2α/SMYD3信号通路介导的EGFR超活性，SMYD3通过上述途径促进RCC进展。同时，SMYD3也是RCC的靶向治疗靶标和预后因子。

【6】Oncogene：长非编码RNA PENG能够抑制透明细胞肾细胞癌的细胞增殖

PDZK1下调能够独立的预测透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的不良预后并诱导ccRCC的发展和恶化。然而，PDZK1下调潜在的机制仍旧不清楚。竞争性内源RNA（ceRNA）网络在基因调控中扮演着新的角色，并且与癌症发展相关。ceRNAs能够通过竞争共享的miRNAs调控其他RNA转录本。

最近，有研究人员为了调查ceRNAs在PDZK1下调和ccRCC发展中的作用和机制，研究人员搜索了ccRCC组织中miRNAs和lncRNAs调控PDZK1表达的相关数据，并评估了它们在ccRCC中的影响。研究发现，miR-15b在ccRCC组织中表达水平更高，并且其表达上调与更低的PDZK1水平、更大的肿瘤尺寸和更短的生存时间具有临床相关性。相反地，一种新的lncRNA（lncPENG）在ccRCC组织中表达水平更低，且其下调与miR-15b上调具有相同的效应。体内和体外试验中，miR-15b的下调和lncPENG的上调能够导致PDZK1水平的显著增加以及抑制增殖。同时，lncPENG能够与miR-15b直接结合并调控PDZK1的表达。

最后，研究人员指出，lncPENG可能作为一种ceRNA能够减弱miR-15b依赖的PDZK1下调并抑制细胞增殖，表明了lncPENG作为治疗靶标和ccRCC的预后生物标记是有临床价值的。

【7】Nat Commun：病理图像的生物信息学分析能够促使TFE3 Xp11.2易位性肾细胞癌更好的诊断

与其他RCC亚型相比，TFE3 Xp11.2易位性肾细胞癌（TFE3-RCC）一般会发展成为更加具有侵袭性的癌症。另外，该类型的癌症很难通过病理图像的视觉检查来进行诊断。

最近，有研究人员收集了74个TFE3-RCC案例的苏木精和伊红染色组织病理学整个图像（目前为止是最大的群体）和74个透明细胞RCC案例的苏木精和伊红染色组织病理学整个图像（ccRCC，最常见的RCC亚型），并且两组之间的性别和肿瘤等级是匹配的。之后，研究人员进行了自动化的生信分析通道来提取成像特征。比较研究鉴定了TFE3-RCC和ccRCC图像特征之间存在52个不同的特征。研究人员建立了机器学习模型来区分ccRCC和TFE3-RCC。外部验证集合对分类模型的测试表明了其具有高度的准确性，ROC面积为0.842到0.894。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了自动化的图像特征识别能够捕捉TFE3-RCC和ccRCC之间细小的形态差异，为TFE3-RCC的诊断提供了指导。