Nature子刊：暨南大学张海鹏/林熙等合作发现IDH1突变损害神经胶质瘤的抗病毒反应并增强溶瘤病毒疗法

IDH1突变在早期人脑胶质瘤中频繁发生。虽然 IDH1 突变已被证明可通过DNA和组蛋白甲基化促进神经胶质瘤生成，但对其在抗病毒免疫中的调节知之甚少。

2023年10月25日，暨南大学张海鹏、林熙及南方医科大学邢帆共同通讯在Nature Communications发表题为“IDH1 mutation impairs antiviral response and potentiates oncolytic virotherapy in glioma”的研究论文，该研究发现IDH1突变抑制神经胶质瘤细胞中病毒诱导的干扰素（IFN）抗病毒反应。机制上，突变型IDH1产生的D2HG增强DNMT1与IRF3/7启动子的结合，使IRF3/7下调，导致胶质瘤细胞中I型IFN应答受损，从而增强胶质瘤对病毒感染的易感性。

该研究将 DNMT1 确定为一种潜在的生物标志物，可预测哪些 IDH1mut 胶质瘤最有可能对溶瘤病毒产生反应。最后，D2HG和异位突变体IDH1都可以增强VSVΔ51在雌性小鼠模型中的复制和溶瘤功效。总之，这些发现揭示了 IDH1 突变在调节抗病毒反应中的关键作用，并表明 IDH1 突变赋予了溶瘤病毒疗法的敏感性。

异柠檬酸脱氢酶1型 （IDH1） 的热点突变是胶质瘤亚组发展的早期决定性事件。IDH1 突变产生α-酮戊二酸（αKG）向 D-2-羟基戊二酸（D2HG）的功能获得性转化，进而抑制 DNA 组蛋白去甲基化酶，导致高甲基化相关的表观遗传肿瘤细胞重编程。尽管 IDH1 突变在肿瘤发生中的作用已得到充分证实，但尚不清楚 IDH1突变是否参与抗病毒免疫。

溶瘤病毒（OV）是一种自扩增癌症生物治疗药物，可以在肿瘤细胞中复制并杀死肿瘤细胞，同时保留正常细胞。溶瘤病毒疗法是治疗胶质瘤的一种具有潜在吸引力的策略。临床试验表明，溶瘤病毒仅在一部分患者中起作用，需要更好地了解其疗效的决定因素。溶瘤病毒通过肿瘤细胞内异常的干扰素信号传导产生肿瘤选择性已被广泛接受。例如，胶质母细胞瘤（GBM）对新城疫病毒（NDV）的易感性取决于 9p21 染色体上 I 型 IFN 基因的缺失。癌细胞似乎牺牲了它们的抗病毒防御机制来获得恶性表型的许多属性。先前的研究表明，癌症中发生的基因突变为病毒复制创造了最佳的细胞状态，这促使研究神经胶质瘤中的 IDH1 突变是否赋予溶瘤病毒敏感性。

视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLR）是病毒感染的关键传感器。一旦被激活，这些受体的接头蛋白就会激活下游蛋白激酶TBK1和IKKs，随后激活转录因子IRF3/7 和 NF-κB，从而产生I型干扰素（IFN-I）和其他抗病毒或免疫调节因子。IRF3 和 IRF7 是负责产生 IFN-I 的关键信号转录因子，对建立先天免疫至关重要。到目前为止，关于癌基因和IRF3/7之间联系的知识仍然有限。

文章模式图（图源自Nature Communications）

该研究发现IDH1突变在抗病毒免疫中的一个未知功能。研究发现突变体 IDH1的产物 D2HG 以 DNMT3 依赖性方式下调 IRF3/7的表达。因此，异位表达的突变体 IDH1 或 D2HG 都可以增强 VSVΔ51 的病毒复制和治疗效果。该研究揭示了IDH1突变在调节 IRF3/7 表达方面的重要附加功能，并可能有助于解释 IDH1mut 胶质瘤对溶瘤病毒的易感性增强。总之，该研究揭示了抗病毒免疫中IDH1突变和IRF3/7之间的联系，并为溶瘤病毒治疗IDH1mut胶质瘤提供了理论依据。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-42545-3.