Science Immunology：血小板通过GARP-TGF β轴破坏T细胞对癌症的免疫作用

南卡罗莱纳医科大学(MUSC)的科学家在2017年5月5日的《科学免疫学》杂志上报道，血小板有助于通过抑制T细胞来掩盖癌症。在广泛的临床前测试中，当添加常用的抗血小板药物如阿司匹林时，有希望的T细胞疗法更成功地提高了对黑色素瘤的免疫力。

文章第一作者，微生物学和免疫学的主席李自海医学博士，他也是MUSC Hollings癌症中心的癌症免疫学研究项目的项目负责人，同时也是莎莉·阿布尼·罗斯智能化干细胞生物学和治疗中心的主席。

李的研究小组发现血小板释放出一种分子，抑制了抗癌T细胞的活性。与预想的一样，该分子是TGF-β，其在癌症生长中的作用已经被认可了数十年。

但这样的研究是第一次。 大多数TGF-β是无活性的。李和他的研究小组发现，血小板的表面有一种叫做GARP的蛋白质，这是一种独特的分子钩，能够捕捉和激活TGF -β。血小板是血液中循环的小细胞碎片，通常与凝血有关，成为激活TGF -β的主要来源，而这种物质可以侵入肿瘤细胞以抑制T细胞。换句话说，血小板帮助肿瘤从免疫系统中逃逸。

几年前科学家就已经知道某些癌症会抑制T细胞，从而避开免疫系统。这也就是为什么采用T细胞疗法是现代癌症治疗中最有希望的进展之一。这是一种免疫疗法，通过重新训练病人的T细胞来识别他们的癌症，从而唤醒免疫系统。将T细胞从病人的血液中分离出来，再经过重新训练或"启动"来识别肿瘤细胞。然后再将它们注射到患者的血液中，在那里他们可以捕猎和对抗癌症。

有证据表明血小板可能会使癌症恶化。例如，根据李的说法，与癌症相关的过度凝血的病人几乎总是预后较差。

李说："多年来，人们已经意识到血小板的作用不仅仅是凝血。"

当研究人员给患有基因缺陷的血小板的小鼠接种黑色素瘤时，可能会首先受到身体自身凝血系统抑制。与正常血小板相比，黑色素瘤的肿瘤生长速度要慢得多，而且启动T细胞的活性要高得多。

接下来，研究小组将血小板和T细胞从人类和小鼠的血液中分离出来。在这两种情况下，血小板与激活的凝血活动抑制T细胞反应。然后利用质谱法来彻底识别被激活的血小板所释放出的分子。大多数T细胞抑制的分子是TGF-β。

李和他的团队研究了血小板是如何激活TGF -β的。通常在没有GARP的转基因小鼠中，采用过继性T细胞治疗在控制黑色素瘤方面更为成功。这意味着没有能够抓住和激活TGF-β的血小板不能抑制抗癌T细胞。在患结肠癌的小鼠身上也得到了类似的实验结果。最后，接种黑色素瘤的血小板正常的小鼠，在采用过继性T细胞治疗的同时加入两种抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷）后，小鼠存活时间更长，复发率更低。研究人员指出，抗血小板药物本身在对抗黑色素瘤方面并不成功。

这项研究可以为未来治疗黑色素瘤和其他癌症提供信息，并为在采用过继性T细胞治疗的临床试验中测试抗血小板药物的作用提供了合理的解释。在患有黑色素瘤或其他癌症的患者中，如果采用过继性T细胞治疗的同时加入血小板阻断药物如阿司匹林进行治疗，则可能有效。然而，目前的黑色素瘤治疗标准不是过继性T细胞治疗，而是所谓的检查点抑制剂。

李和他的团队想知道联合疗法是否能改善现有的癌症治疗。他们正在等待批准开始一项临床试验，该试验将测试某些检查点抑制剂与阿司匹林和氯吡格雷联合治疗晚期癌症患者。李的试验是对过继性T细胞疗法作为治疗癌症的单一疗法的临床试验的补充。

"我很兴奋。"李说。"我们可以测试简单的非处方抗血小板药物，以真正提高免疫力，对如何治疗癌症有重大意义。"

原文出处：Saleh Rachidi，et.al.Platelets subvert T cell immunity against cancer via GARP-TGFβ axis. Science Immunology (2017).

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