Nature Aging：空军军医大学王琳团队揭示衰老和饮食诱导肝炎的重要机制
2023-01-02 iNature iNature
这项研究揭示了衰老通过使包括C-kit在内的中心周围肝脏EC标记物失活来重新编程肝脏内皮分区。
与衰老相关的全身性代谢紊乱被认为是寿命的主要决定因素。虽然衰老可能通过加速血管衰老而使器官功能恶化，但衰老肝脏血管的根本变化尚缺乏研究，其在代谢紊乱调节中的作用尚不清楚。
2022年12月30日，空军军医大学王琳团队在Nature Aging 杂志在线发表题为“Age-related liver endothelial zonation triggers steatohepatitis by inactivating pericentral endothelium-derived C-kit”的研究论文，这项研究发现衰老或饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠中，中心周肝内皮的表型和代谢标志物被破坏。
中心周肝窦内皮细胞（LSECs）来源的C-kit (III型受体酪氨酸激酶)的消除通过CXCR4信号通路促进巨噬细胞募集，从而加剧了肝脏脂肪变性和纤维化。最终，C-kit+ LSECs的植入通过恢复中心周肝内皮的稳态来改善饮食或衰老诱导的NASH。总之，这项工作提供了一种可用于治疗衰老和饮食诱导的NASH的替代方法。
衰老引起的代谢紊乱包括非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，它由过度的肝脏脂肪沉积演变而来。到目前为止，还没有FDA批准的治疗NASH的药物被开发出来。长期以来，人们更多地关注于肝细胞，以揭示衰老或饮食相关的NASH发病机制。
然而，越来越多的证据表明，肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cell，LSECs)在NASH发展的调控中起着关键作用。在病理状态下，LSECs窗孔数量减少，LSEC内吞作用受损，可能破坏肝细胞与血液的脂质交换，导致肝脂质堆积。有研究报道LSEC衍生的Vcam-1促进了NASH的发病；此外，有研究表明靶向适应不良的内皮小生境可以缓解NASH的纤维化。最近，王琳团队还发现Notch信号触发的LSEC稳态破坏加剧了小鼠饮食诱导的NASH。
肝内皮沿肝小叶轴呈空间异质性。单细胞转录组学彻底改变了对肝内皮空间结构的理解。在维持肝脏代谢分区中发挥看门人作用的LSECs可以大致分为三个亚群，门周区(1区)，正弦区(2区)和中心周区(3区)LSECs。尽管LSECs的空间和分子异质性已得到充分认识，但肝脏内皮在控制肝脏病理挑战(包括肝再生、纤维化、脂肪变性和癌症)方面的功能异质性仍未得到充分研究。起源于不同肝分区的LSECs在发病机制中是否有不同的作用有待充分阐明。
C-kit，又名CD117，是一种类型受体酪氨酸激酶。与Wnt配体Wnt2、Wnt9b等被认为是中心周LSECs的标志性分子一样，呈带状空间分布。因此，C-kit已被用于区分和分类来自肝脏中心周围区域的LSECs。最近王林团队发现，植入C-kit+ LSECs通过血管分泌促进肝细胞再生来改善毒素诱导的肝损伤。因此，中心周肝内皮对NASH的保护作用的可能性引起了该团队的极大兴趣。
在这项研究中，研究人员发现LSECs衰老通过重新编程肝内皮区带和使中心周内皮来源的C-kit失活来加速肝窦毛细血管化和促进脂肪变性。具体来说，抑制内皮细胞C-kit引发细胞衰老，扰乱雄性小鼠LSECs稳态。在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)发展过程中，Kit缺失会恶化肝脏脂肪变性，并加剧NASH相关的纤维化和炎症。
图1. 衰老引起的肝脏脂肪沉积（图源自Nature Aging ）
从机制上讲，C-kit通过CCAAT增强子结合蛋白α (CCAAT enhancer-binding protein α，CEBPA)在转录上抑制趋化因子(C-X-C motif)受体(CXCR)4。阻断CXCR4信号可以消除LSEC -巨噬细胞-中性粒细胞的相互作用，并导致患有NASH的C-kit缺陷小鼠的恢复。与治疗相关的是，将表达C-kit的LSECs注入到老年小鼠或饮食诱导的NASH小鼠中，可以通过恢复中心周肝内皮的代谢稳态来抵消年龄相关的衰老和脂肪变性，并改善饮食诱导的NASH症状。
图2. C-kit+ LSEC输注改善饮食或衰老引起的脂肪性肝炎（图源自Nature Aging ）
综上所述，这项研究揭示了衰老通过使包括C-kit在内的中心周围肝脏EC标记物失活来重新编程肝脏内皮分区。C-kit+ LSEC输注不仅改善了饮食诱导的NASH，而且还减弱了衰老引发的细胞衰老和肝脏脂肪沉积。尽管影响治疗效果的潜在机制仍有争议，但C-kit+ LSEC治疗为未来治疗衰老和NASH提供了一个有吸引力的理论基础。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-022-00348-z
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