【Blood Adv】淋巴细胞减少是新诊断多发性骨髓瘤的不良预后标志物

MM的淋巴细胞减少

骨髓微环境在促进多发性骨髓瘤（MM）细胞生长和存活中起重要作用，包括促肿瘤免疫微环境增强，而抗肿瘤免疫反应受到抑制。虽然已经报道了很多高危MM的临床和基因组标志物，但免疫状态仅被认为是疾病行为的潜在中介（mediator）。虽然有的预后模型纳入炎症标志物，但并未考虑动态变化。然而随着免疫疗法的发展，免疫状态的问题也变得更加重要。

有研究表明，外周血淋巴细胞减少可能反映免疫失调、T细胞耗竭和随后的骨髓免疫衰老，从而支持MM细胞的生长和免疫逃逸。基于此，学者在11427例NDMM中评估了外周血绝对淋巴细胞计数（ALC）作为诊断时和治疗后免疫微环境的标志物，发现诊断时淋巴细胞减少与不良预后相关，且治疗和随访期间持续或新发的淋巴细胞减少也与不良预后相关，结果近日发表于《Blood Advances》。

研究结果

作者回顾性评估了11427例NDMM患者，分析MM诊断前90天内（作为基线）的ALC和诊断后最长2.5年的ALC（每次间隔6个月），将患者分为ALC极低、低和正常3类（分别< 1、1-1.5和>1.5 x103/mm³）。53%的MM患者诊断时存在淋巴细胞减少（包括极低ALC 24%和低ALC 29%），淋巴细胞减少与较低的总生存期（OS）相关，诊断时ALC极低、低和正常患者的中位OS分别为2.7、3.3和4.2年（P<0.001）。RVd方案诱导无法克服淋巴细胞减少的不良预后，ALC极低、低和正常患者的中位OS分别为3.6、4.6和5.7年（P<0.001），但接受自体移植的患者中OS无显著差异，分别为7.6、6.8和8.1年（P=0.351）。

此外，在治疗和随访期间持续或新发生的淋巴细胞减少也与不良OS相关：诊断后0.5年时持续ALC极低、低和正常患者的中位OS分别为3.2、3.9和4.2年(P<0.001)，1年时为3.0、4.0和4.3年 (P<0.001)，2年时为2.6、4.0和4.7年(P<0.001)，2.5年时为2.6、3.8和5.0年(P<0.001)；诊断后>6个月后新发淋巴细胞减少患者与维持正常患者相比OS显著较短。此外，以进入新药时代的2012年为界，2012前后的淋巴细胞减少也均有预后意义。

包括MM诊断时OS的有效预测因素（年龄、ISS分期和LDH）在内的多因素分析表明，诊断时淋巴细胞减少是预测预后不良的独立预后因素(低ALC组HR=1.09，P<0.01；极低ALC组的HR=1.29，P<0.01）。

总结

外周血ALC是容易获得的生物标志物，可以随着时间的推移提供预测价值。根据该研究结果，在MM治疗的最初2年中，每6个月测量ALC可以识别预后不良的患者。如果在治疗期间将其纳入预测模型，则可以获得宿主免疫系统的动态指标（不考虑诊断时的评分或不良细胞遗传学），用于指导根据风险调整的治疗策略。此外，由于宿主免疫系统也可能促进克隆浆细胞对药物耐药，或许白细胞计数也有助于预测不同治疗之间的生存差异。随着新型免疫疗法的使用，这些特征将变得更加重要，包括双特异性抗体和CAR-T细胞疗法。骨髓中免疫微环境与MM的高危临床特征和不良预后相关，强调了在风险分层中纳入可能反映该现象的预后生物标志物的必要性。

参考文献

Ferri GM，et al.Lymphopenia Predicts Poor Outcomes in Newly Diagnosed Multiple Myeloma.Blood Adv . 2024 Oct 29:bloodadvances.2024014125. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014125.