Cell：发现一类与2型糖尿病相关的单羧酸转运蛋白基因突变
2017-06-30 MedSci MedSci原创
未来针对这类携带SLC16A11基因突变的病人，可以通过增强单羧酸转运蛋白的活力可能具有治疗益处。靶向单羧酸转运蛋白的疗法需要进一步的生理研究来测试改善靶向单羧酸转运蛋白活性是否有助于2型糖尿病病人的代谢。
2型糖尿病（的特征是持续性高血糖症，影响全球3.7亿人。几十年来，旨在降低葡萄糖的治疗策略主要集中在释放胰岛素或改善外周组织对于胰岛素刺激敏感促进葡萄糖摄取。
在最新的一期Cell杂志上，Victor Rusu和他的同事们通过全基因组疾病相关性研究GWAS（genome wide associated study）分析了一类易患2型糖尿病的墨西哥成年人发现了一种与T2D相关的染色体17p13上的一组遗传性变异。这一组变异增加了人群中的2型糖尿病风险约30％。他们发现这些变异出现在SLC16A11基因位点。
SLC16A11是属于SLC16基因家族的成员，它编码单羧酸转运蛋白。 单羧酸转运蛋白将简单的单羧酸（如乳酸盐，丙酮酸盐和酮体）输送到细胞膜上，在细胞代谢中起重要作用，特别是作为Cori循环的促进者，帮助将乳酸从肌肉输出进入肝细胞，以及调配同一器官内产生的丙酮酸和酮体。在人细胞系中过度表达SLC16A11基因以及使用丙酮酸作为测试底物，发现能够有效地将单羧酸盐转运入细胞。
研究人员继续发现SLC16A11基因表达在易患2型糖尿病的危险人群中的肝组织中降低。第二，他们显示与2型糖尿病相关的变异降低了单羧酸转运蛋白的表达以及在细胞膜上的定位，这导致转运蛋白活性显着降低。最后，通过干扰RNA（siRNA）靶向降低SLC16A11原代人肝细胞中的表达量，发现用人肝细胞中细胞内酰基肉碱，二酰基甘油（DAG）和三酰基甘油（TAG）的水平显着增加。总之这些变化表明，SLC16A11基因影响细胞脂肪酸和脂质代谢。这些研究提供SLC16A11的功能丧失与2型糖尿病风险联系起来的合理机制。
未来针对这类携带SLC16A11基因突变的病人，可以通过增强单羧酸转运蛋白的活力可能具有治疗益处。靶向单羧酸转运蛋白的疗法需要进一步的生理研究来测试改善靶向单羧酸转运蛋白活性是否有助于2型糖尿病病人的代谢。
原始出处：
Victor Rusu et al. Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms. Cell 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.06.011
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