Diabetes Care：胰岛自身免疫启动、发展为多种自身抗体和临床糖尿病的预测因子

背景：糖尿病作为一种与生活方式和环境因素密切相关的慢性非传染性疾病，影响人群范围广，并发症致残、致死率高，需要庞大的社会资源及医疗资源支出。如何更准确地预测、预防、减少糖尿病的发病，以及制定更有效的治疗方案以减少并发症的发生发展，成为目前面临的难题。在奥巴马提出精准医学概念时，糖尿病是与肿瘤同时被提出的两个疾病之一。然而相比于肿瘤领域，糖尿病在精准医学的发展上，从诊断、分型到治疗，均明显落后。糖尿病的确诊至今仍依靠单一的血糖指标，即血清葡萄糖水平或者新近的糖化血红蛋白（HbA1c）水平。从诊断上看，糖尿病已经成为一种"数字病"。实际上确诊的糖尿病患者除了慢性高血糖症这个共同点以外可能再没有其他共同之处。即使进一步进行分型，依据目前通用的糖尿病分型系统，在同一糖尿病分型之下的患者仍具有明显的异质性，仍然难以通过现行分型预测不同治疗方案的疗效、并发症发生的种类、发展以及预后。这些都成为了糖尿病迈向精准治疗道路上的障碍。

目的:区分幼儿血清转化、多种自身抗体进展和多种自身抗体发展为1型糖尿病的预测因素。研究设计与方法：对8,502名遗传高危新生儿(n=8,502)进行平均11.2年(四分位数范围9.3-12.6)的随访，835名(9.8%)发生胰岛自身抗体，283名(3.3%)确诊为1型糖尿病。使用COX比例风险模型检验预测因素。

结果：血清转换和进展的预测因素不同，取决于首次出现的自身抗体的类型。男性，芬兰居民，有1型糖尿病兄弟姐妹，人类白细胞抗原DR4等位基因，28天前使用益生菌，单核苷酸多态(SNP)rs689_A(INS)预测血清转换为IAA优先(将胰岛素自身抗体作为第一个出现的自身抗体)。12个月后体重增加，SNPs rs12708716_G(CLEC16A)和rs2292239_T(ERBB3)预测GADA优先(首次出现GAD自身抗体)。对于父亲患有1型糖尿病的人，SNPs rs2476601_A(PTPN22)和rs3184504_T(SH2B3)可以预测两者。血清转换时年龄较小预示着从单一自身抗体到多自身抗体的进展，以及进展为糖尿病，除了那些出现GADA优先的人。1型糖尿病家族史和HLADR4等位基因可预测多种自身抗体的进展，但不能预测糖尿病。性别不能预测多种自身抗体的进展，但男性患糖尿病的多种自身抗体的进展要比女性慢。SKAP2和MIR3681HG SNPs最近被报道与从多种自身抗体进展到1型糖尿病显著相关。

图1 (a)MIAA或GADA患者(n=678，log-rank检验，p<0.0001)，(b)血清转换时仅IAA患者(n=308，log-rank检验，p<0.0001)，以及(c)血清转换时仅GADA患者(n=370，log-rank检验，p=0.0002)。

图2 在血清转换时按年龄从多发性ab+糖尿病进展为1型糖尿病。

结论：IAA优先和GADA优先的自身免疫的预测因素彼此不同，而且从进展到糖尿病的预测因素也不同。

原文出处：

 Krischer JP,  Liu X,  Lernmark Å, et al.Predictors of the Initiation of Islet Autoimmunity and Progression to Multiple Autoantibodies and Clinical Diabetes: The TEDDY Study.Diabetes Care 2022 10 01;45(10)