Blood:单细胞分析揭示调控红细胞分化的血红素-GATA1反馈回路
2019-01-02 MedSci MedSci原创
中心点:在早期红细胞生成过程中,血红素迅速上调核糖体蛋白基因,以确保有足够的核糖体可用于球蛋白翻译。随后,血红素下调GATA1、GATA1靶基因和有丝分裂梭形基因,使红细胞分化得以正常终止。摘要:红细胞发生是一个复杂的、动态的、受严格调控的过程,产生所有的成熟红细胞。为了解该过程,Raymond T. Doty等人绘制了单细胞水平的野生型、红细胞生成素处理的和Flvcr1敲除的小鼠的造血祖细胞的发
中心点:
在早期红细胞生成过程中,血红素迅速上调核糖体蛋白基因,以确保有足够的核糖体可用于球蛋白翻译。
随后,血红素下调GATA1、GATA1靶基因和有丝分裂梭形基因,使红细胞分化得以正常终止。
摘要:
红细胞发生是一个复杂的、动态的、受严格调控的过程,产生所有的成熟红细胞。为了解该过程,Raymond T. Doty等人绘制了单细胞水平的野生型、红细胞生成素处理的和Flvcr1敲除的小鼠的造血祖细胞的发育轨迹。
重要的是研究人员运用了一种新的方法,即将每个细胞的表面蛋白的数量与其总转录本联系起来。敲除Flvcr1导致细胞内血红素高水平,有助于研究血红素的调节环路。
研究人员发现在早期红系细胞(CD71+Ter119neg-lo)中,血红素可增加核糖体蛋白转录;表明血红素除了可上调球蛋白的转录和翻译之外,还可确保有足够的核糖体供给球蛋白合成。在晚期红系细胞(CD71+Ter119lo-hi)中,血红素下调GATA1、GATA1靶基因和有丝分裂梭形基因的表达。
上述变化发生迅速。比如,在以人类骨髓红系细胞进行的验证实验中,核糖体蛋白转录和蛋白增加,与GATA1转录和蛋白减少,均发生了用ALA扩增内源性血红素合成的15-30分钟内。
由于GATA1可激活血红素合成,GATA1和血红素一起介导红细胞的成熟,血红素又可终止GATA1的合成,本研究揭示了GATA1-血红素自调节回路,提示GATA1和血红素是红细胞正常分化过程的共同主调控因子。此外,鉴于过量血红素可放大核糖体蛋白失衡、过早降低GATA1和影响有丝分裂,本研究或可解释Diamond Blackfan贫血和del(5q)骨髓发育不良的无效造血,并说明为什么这些贫血都是巨红细胞性贫血,为什么携带GATA1突变的儿童会有DBA样的临床表型。
原始出处:
Raymond T. Doty,et al.Single cell analyses demonstrate that a heme - GATA1 feedback loop regulates red cell differentiation. Blood 2018 :blood-2018-05-850412; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-05-850412
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