脑病肠治，再添实锤！| 最新研究发现：靶向脑肠轴，为帕金森病干预策略提供新思路

帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）和路易体痴呆（DLB）被广泛定义为突触核蛋白病。突触核蛋白病有一个共同的病理特征，即大脑中α-突触核蛋白（α-syn）异常积聚。

目前，PD还没有治愈的方法。多巴胺替代疗法是PD最常见的一线治疗方法。但随着疾病进展和长期左旋多巴治疗，运动并发症的发生不可避免，病情进一步恶化。因此，迫切需要针对PD的新的疾病修饰疗法。减少大脑中α-syn聚集是目前正在进行深入研究的疾病修饰疗法策略。但是，开发新的PD疾病修饰药物的进展显然非常缓慢，无法满足PD或相关突触核蛋白疾病的迫切的临床治疗需求。

多项研究表明：脑肠轴作用机制或揭示帕金森病核心病理

近日，葡萄牙科英布拉大学的Nuno Empadinhas、Sandra Morais Cardoso等人发表在Molecular Neurodegeneration上的最新研究^[1]揭示，PD患者的肠道菌群失调可能通过“脑-肠轴”影响大脑健康。研究发现，将PD患者的肠道微生物移植给野生型小鼠后，其体内会建立一条有害的“肠-脑”传播途径，在数周内会出现肠道炎症和α-syn聚集，并发展为系统性炎症和肠道屏障损伤，进一步诱导帕金森样行为、组织病理学特征和多巴胺能神经变性。

这些结果支持了“始于肠道”的病理假说，认为PD的病变可能从肠道逐步向大脑扩散，为通过“脑-肠轴”干预PD提供了新思路。

论文首页截图

更多研究表明，肠道菌群紊乱和胃肠道症状在PD运动症状出现前就开始发生。早在1991年，美国科学家就发现了一个现象：相比正常人，PD患者出现胃肠道症状的频次不但更高，且当病程进展，大部分胃肠症状也随之加重^[2]；2009年，意大利科学家进一步发现，PD患者经常出现多种胃肠道症状，包括胃轻瘫、便秘和肠胃蠕动异常，并且通常早于运动症状出现的数年前便已发生^[3]。

这些证据不断出现，也催动了临床学者们去探索脑肠轴与PD之间关系。

2023年8月，来自浙大附属第一医院的章京教授团队在CNS Neuroscience & Therapeutics上发表了一项研究成果，阐述了一种新的潜在的PD治疗方法。他们通过一种靶向脑肠轴的创新药物——甘露特钠（GV-971）展开体外、细胞和PD模型小鼠体内研究，结果表明，当甘露特钠在疾病过程的相对早期阶段给药时，可显著降低Prnp-SNCA^A53T小鼠的α-syn累积和聚集。此外，甘露特钠也纠正了α-syn诱导的神经元细胞外囊泡（EVs）释放的抑制，有助于神经元保护。虽然未来需要进一步评估甘露特钠可作为一种有前途的PD和其他突触核蛋白病的疾病修饰疗法，但是该研究确认了甘露特钠对PD神经病理的修饰性治疗作用，也进一步证实了脑肠轴理论治疗PD的潜力^[4]。

研究显示，甘露特钠在体外和离体实验中均能阻止α-syn聚集，甚至能分解预先聚集的α-syn原纤维。甘露特钠能够挽救α-syn诱导的神经元损伤和EVs释放减少，这似乎和Alix的显著减少有关（Alix是系统发育中保守的胞质支架蛋白，与程序性细胞死亡有关 ，还能调控很多其他细胞进程）。在Prnp-SNCAA53T的PD小鼠模型中，当在5月龄时接受甘露特钠治疗，显著降低了皮层、中脑和小脑区域的α-syn沉积。另外，小鼠爬杆实验、转棒实验和圆筒实验的结果显示，PD小鼠有关运动功能障碍得到了明显改善。

有关甘露特钠为何能修饰PD病理的形成过程，作者在文中提出可能与神经炎症有关：“先前的研究表明，甘露特钠通过恢复异常肠道微生物组模式和减少神经炎症来减轻AD病理。与AD一样，异常肠道微生物群和神经炎症也是PD的致病特征。这些相似之处表明了甘露特钠对PD的潜在治疗作用，可能确实超出了其对α-syn的直接影响，并涉及肠道微生物组和神经炎症的调节^[4]”。

无独有偶，2022年一项病例报告中，也发现了甘露特钠靶向脑肠轴-神经炎症改善突触核蛋白病的潜力。在这个治疗DLB的病例报告中，甘露特钠能改善DLB患者的症状，并指出“甘露特钠有可能通过减轻神经炎症发挥改善DLB患者认知功能的作用”^[5]。

所以，治疗PD这类突触核蛋白病，靶向脑肠轴，抑制神经炎症有望成为一种行之有效的方法。随着更多临床经验的积累，这种低成本临床干预手段或将惠及更多患者。

基于脑肠轴的整体治疗观，或为更多神经系统疾病的共同答案

2022年一项综述指出，想要真正有效地治疗AD、PD这种复杂多因素大脑疾病，就需要像治疗癌症那样选择多靶点和多机制的综合性、整体性的治疗方法^[6]。那么，基于脑肠轴的整体治疗观究竟是如何系统干预AD、PD等复杂疾病？

发表在Cell上的一篇文章从机制上进行了描述：大脑和肠道菌群会互相密切影响，肠道菌群的紊乱会通过免疫、内分泌、神经等途径来释放炎性因子或扰乱神经信号通路，造成大脑功能障碍^[7]。

2023年初，华盛顿大学David M. Holtzman教授团队在Science发表的研究表明，肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中枢神经系统炎症，导致大脑中Tau聚集和神经退行性变^[8]，这证明脑肠轴可以通过神经炎症导致其他病理，因此靶向脑肠轴具备系统性治疗AD的潜力。

2023年6月，华盛顿大学研究团队在Science Translational Medicine上发表论文表明：肠道菌群紊乱在AD尚未出现症状的临床前阶段（preclinical AD）即已发生,且肠道菌群改变与β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白病理标志物的形成有着密切关系^[9]。另外，该文章同时也提到了：“定向干预肠道菌群可逆转或改善AD病理。......例如甘露特钠改善AD认知功能^[9]。”

耶鲁大学医学院发表的一篇文章中指出：PD、多发性硬化症（MS）这类疾病最初起源于肠道。近十年来，已得到越来越多的令人信服的证据的支持^[10]。学界对PD病理表征的形成机制有了新的认知：PD不仅是局限于大脑的疾病，而是一种全身性的系统性疾病。脑肠轴机制在中间发挥的作用，就是串联突触核蛋白病中多个病理改变的共性解释。

基于脑肠轴在多种中枢神经疾病病理标志物中发挥的“奠基性”作用，我们有理由相信，脑肠轴机制将在更多神经系统疾病中展现出更强大的治疗潜力。

参考文献：

1. Munoz-Pinto MF, Candeias E, Melo-Marques I, et al. Gut-first Parkinson's disease is encoded by gut dysbiome. Mol Neurodegener. 2024 Oct 24;19(1):78.

2. Edwards LL, Pfeiffer RF, Quigley EM, et al. Gastrointestinal symptoms in Parkinson's disease[J]. Mov Disord. 1991;6(2):151-6.

3. Barichella M, Cereda E, Pezzoli G. Major nutritional issues in the management of Parkinson's disease[J]. Mov Disord. 2009;24(13):1881-92.

4. Yu Z, Yang Y, Chan RB, et al. GV-971 attenuates α-Synuclein aggregation and related pathology[J]. CNS Neurosci Ther. 2024;30(2):e14393.

5. 王文婷, 毕新婕, 陈鸿旭, 等. 甘露特钠联合利斯的明治疗路易体痴呆1例[J]. 国际老年医学杂志. 2022,43(06): 767-771.

6. Mou Y, Du Y, Zhou L, et al. Gut microbiota interact with the brain through systemic chronic inflammation: Implications on neuroinflammation, neurodegeneration, and aging[J]. Front Immunol. 2022;13:796288.

7. Agirman G, Hsiao E Y. SnapShot: The microbiota-gut-brain axis[J]. Cell. 2021; 184(9): 2524-2524. e1.

8. Seo DO, O'Donnell D, Jain N, et al. ApoE isoform–and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy[J]. Science. 2023; 379(6628): eadd1236.

9. Ferreiro A L, Choi J H, Ryou J, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease[J]. Sci Transl Med. 2023;15(700): eabo2984.

10. Isabella Backman. Does Parkinson’s Disease Begin in the Gut?[EB/OL].https://medicine.yale.edu/news-article/does-parkinsons-disease-begin-in-the-gut.