食管癌宣传月——如何让靶向和免疫治疗更好的服务于食管癌？

每年的4月为食管癌宣传月，在国际上也被称为Esophageal Cancer Awareness Month。随着医疗技术的日新月异，针对特定肿瘤驱动因子或免疫检查点的治疗方法越来越多的用于食管癌患者。比如，抗HER2药物曲妥珠单抗联合化疗的一线姑息治疗已被批准用于HER2阳性胃食管腺癌患者。对于转移性肿瘤，抗体-药物偶联物曲妥珠单抗- deruxtecan在曲妥珠单抗治疗进展后有效。Nivolumab和 pembrolizumab是阻断T细胞上程序性细胞死亡受体1 (PD-1)的抗体，最近已被批准在特定适应证的食管癌患者中进行临床应用。

恰逢食管癌宣传月之际，让我们一起回顾下食管癌靶向和免疫治疗的最新进展吧！让靶向/免疫治疗在食管癌中得到高效发挥！

食管癌是一种常见的恶性肿瘤，在2020年全球癌症统计数据中显示，中国食管癌发病和死亡人数分别占全球的53.7%和55.3%，且存在明显的地区差异。在食管癌高发地区发病率可达70/10万左右，例如河北、河南、山西等地。随着人们生活水平的提升和生活方式的改变，我国食管癌患者的总体5年生存率有了明显提升，但中国仍是食管癌高发国家。

晚期食管癌有几种治疗选择。局部晚期肿瘤的首选治疗是新辅助化疗(nCT)或放化疗(nCRT)联合手术。食管癌手术后放化疗研究(CROSS)的新辅助治疗显示了10年随访后的生存获益。对于nCRT后手术预计不能治愈的患者，如不可切除的巨大原发肿瘤或计划放疗或手术野之外的淋巴结转移，可以考虑诱导化疗。紫杉醇联合卡铂或紫杉醇联合顺铂诱导化疗可使肿瘤降期。

目前正在探索新的辅助/新辅助治疗组合，以提高Ⅳ期食管癌患者的疗效。目前正在进行的研究主要集中在氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛(FLOT)化疗和放化疗(CROSS)化疗的耐受性，以降低寡转移食管癌分期和优化局部区域疾病控制。

对于IVb期疾病，可采用各种全身方案进行姑息治疗。最常见的是铂类化合物(奥沙利铂、卡铂或顺铂)与5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨或紫杉烷联合用药。无论选择何种治疗方案，对总生存期的有益影响均较小，尤其是对于鳞状细胞癌。对于胃食管结合部(GEJ)腺癌患者，有更有效的治疗方案，他们可以接受后续三线治疗。

大约30%的食管腺癌存在ERBB2的扩增或HER2过表达，ERBB2是编码HER2(也称为HER2/neu)的基因。HER2是酪氨酸蛋白激酶家族中的一员，包括表皮生长因子受体(EGFR)编码的蛋白HER1、HER2、HER3和HER4。HER2蛋白激活后，可启动多种细胞内信号通路，从而促进肿瘤增殖。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，它与HER2蛋白的细胞外部分结合，从而阻止细胞内信号传导。

2010年，ToGA试验首次在HER2阳性胃食管腺癌患者的姑息治疗中显示出曲妥珠单抗的生存获益。抗her2治疗联合标准化疗组的生存期略优于单纯化疗组[中位总生存期13.8个月比11.1个月，风险比(HR) 0.74, 95% CI 0.60 ~ 0.91, P = 0.0046]。曲妥珠单抗治疗的耐受性良好。对于HER2过表达的转移性胃食管腺癌，指南已采用化疗和曲妥珠单抗作为姑息性一线治疗。然而，对于是否对患者进行HER2状态评估，不同医院之间存在差异。

帕妥珠单抗是一种抗HER2的单克隆抗体，与曲妥珠单抗相比，它与HER2的另一个结构域结合。研究表明，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合应用可提高乳腺癌患者的生存率。

在姑息治疗中，曲妥珠单抗- deruxtecan等抗体-药物偶联物(adc)疗法备受关注。曲妥珠单抗- deruxtecan是一种将曲妥珠单抗通过基于四肽的连接子与细胞毒性拓扑异构酶ⅰ抑制剂结合，从而将抗HER2治疗与细胞毒性治疗(仅在接近HER2表达的情况下给药)联合到一起的药物。在her2阳性转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者的三线治疗中，取得了令人鼓舞的结果。

在新辅助治疗中，抗her2治疗的研究也越来越多。Ⅲ期RTOG 1010试验表明，在放化疗的基础上加用曲妥珠单抗，在总生存期、无进展生存期或病理完全缓解率方面无统计学显著获益。此外，提示曲妥珠单抗联合其他化疗方案可能更有效。

尽管JACOB试验的结果为阴性，但预计双药抗her2治疗会产生协同效应，在根治性治疗中可能比单药治疗获得更好的临床结局。在TRAP研究中，40例her2阳性腺癌患者根据CROSS标准接受了nCRT联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，疗程为13周。新辅助治疗的耐受性良好，83%的患者完成了新辅助治疗；95%的患者接受手术治疗。所有患者均行根治性切除术。34%的患者达到病理学完全缓解。中位随访32个月时，3年总生存率为71%。与接受过CROSS治疗的倾向评分匹配的历史患者队列相比，her2靶向治疗的死亡风险HR为0.58 (95% CI 0.34 ~ 0.97)。trap2随机Ⅲ期试验预计不久将在荷兰开始招募患者，该试验有望为抗her2疗法在食管癌治疗中的有效性提供更有力的证据。

在正常生理情况下，免疫系统的抑制和刺激之间存在平衡。在免疫检查点，抑制信号已到位，以预防自身免疫性疾病。肿瘤逃避免疫抗肿瘤反应的机制之一是表达与这些免疫检查点相互作用的配体。因此，免疫治疗领域的众多方法之一是靶向免疫检查点。重要的免疫检查点抑制剂是阻断肿瘤细胞表面程序性死亡配体1 (PD-L1)的抗体(在15-40%的食管癌中表达)、靶向T细胞表面程序性死亡受体1 (PD-1)的抗体和靶向T细胞表面细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)受体的抗体。

表达PD-L1的肿瘤可与T细胞上的PD-1受体相互作用，从而抑制抗肿瘤免疫应答。通过阻断PD-L1或PD-1, T细胞被激活，肿瘤受到T细胞介导的免疫应答。

免疫疗法有广泛的副作用，因为它可以引起体内任何器官或组织的自身免疫性炎症。免疫治疗最常见的副作用是非细菌性结肠炎、皮疹、垂体炎、肺炎和肝炎，这些副作用通常需要使用皮质类固醇等免疫抑制剂治疗。

Checkmate 649试验研究了纳武利尤单抗在her2阴性、不可切除或转移性食管和/或胃腺癌患者的一线姑息治疗中的应用。在这项试验中，1581例患者被随机分组，分别接受化疗+纳武利尤单抗和单独化疗。约70%的患者患胃癌。化疗方案包括奥沙利铂和卡培他滨或氟尿嘧啶。所有患者(不论PD-L1表达情况如何)均符合随机分组的条件。联合主要终点是PD-L1综合阳性评分(CPS)高的患者的总生存期和无进展生存期，CPS是PD-L1阳性细胞相对于所有存活肿瘤细胞的数量的衡量指标。在PD-L1 CPS≥5分的患者(涉及60%的患者)中，接受纳武利尤单抗治疗的患者观察到3.3个月的生存获益(HR 0.71, 98.4% CI 0.59 ~ 0.86, P ＜ 0.0001)。PD-L1 CPS＜5患者未显示出令人信服的获益(交互作用的P值为0.011)。与单独化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组中观察到较多的3级或4级不良反应(分别为59%和44%)，但总体安全性和耐受性可接受。根据Checkmate 649试验的结果，对于PD-L1 CPS≥5的her2阴性腺癌，纳武利尤单抗联合化疗作为一线姑息治疗已被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于临床。

对于不可切除或转移性食管鳞状细胞癌、对一线姑息治疗难治性或耐药的患者，ATTRACTION 3试验已对纳武利尤单抗单药治疗进行了评估。总生存期获益有统计学意义，并且FDA和EMA已批准纳武利尤单抗用于这一适应症。

除了纳武利尤单抗，许多其他检查点抑制剂也是姑息治疗患者的研究主题。最近，KEYNOTE-590 Ⅲ期试验的结果已发表。在获得结果后，FDA和EMA批准帕博利珠单抗联合化疗用于CPS≥10分的晚期食管癌的一线治疗。

根据Checkmate 577试验的结果，纳武利尤单抗已获得FDA和EMA的批准，可用于新辅助放化疗和根治性切除术后的食管癌患者。目前尚未有关于长期生存结局的报告，但根据初步结果，纳武利尤单抗有可能成为许多国家标准治疗的一部分。

CheckMate 577试验未纳入新辅助放化疗后达到病理学完全缓解的患者，因此非转移性患者不能接受免疫治疗。

正在进行中的Ⅲ期试验研究了在新辅助放化疗和围手术期化疗的基础上加用免疫治疗。此外，针对治愈性患者的许多有趣的Ⅱ期试验正在进行中。

当针对多个检查点时，免疫检查点抑制可能更有效。PD-1或PD-L1的双重阻断ánd CTLA-4被认为具有协同作用，有可能改善患者的结局。对于PD-L1低表达的肿瘤，双重免疫治疗可能具有优势。在胸膜间皮瘤的一线治疗中，伊匹木单抗(阻断CTLA-4)联合纳武利尤单抗(阻断PD-1)最近显示出3年总生存率的统计学显著改善(Checkmate 743试验)。相比之下，早期采用单药免疫疗法治疗该病的研究结果令人失望。值得注意的是，联合免疫治疗的毒性远远超过单药治疗，导致近一半的患者发生了3级或4级不良事件(单药治疗组为17%)。

对于既往未经治疗的局部不可切除或转移性食管鳞状细胞癌患者，随机Ⅲ期Checkmate 648试验的结果已发表。纳武利尤单抗+化疗和纳武利尤单抗+伊匹单抗一线治疗PL-L1表达≥1%的食管鳞状细胞癌近期获得了临床批准。

在食管癌中使用双重免疫疗法的几项试验正在进行中。除了联合两种免疫疗法之外，一些联合抗her2治疗和免疫检查点抑制剂的Ⅱ期研究也正在进行中。我们需要等待更长期随访的结果。

在一年一度食管癌宣传月中，我们盘点了食管癌目前最主流的靶向和免疫疗法，抗her2药物和/或检查点抑制剂的靶向治疗在食管癌患者的II期和III期临床试验中已开始显示出令人鼓舞的结果。对于可能治愈的her2患者，以及在更高级的情况下，许多临床试验正在研究化疗、放疗、(双重)抗her2疗法和(双重)检查点抑制剂的联合治疗。截至目前，纳武利尤单抗是第一个被EMA批准用于新辅助治疗后残留食管癌患者辅助治疗的免疫检查点抑制剂。纳武利尤单抗用于姑息治疗的适应症正在迅速扩大。帕博利珠单抗联合化疗已被批准用于CPS≥10的转移性食管癌的一线治疗。即将进行的试验有望进一步扩大量身定制的治疗方案。考虑到这些治疗具有毒性，并在费用方面对社会产生显著影响，因此寻找更好的预测性生物标志物至关重要。