Blood Cancer J：冒烟型骨髓瘤的当代治疗策略

几乎所有多发性骨髓瘤（MM） 患者均由癌前阶段(意义不明的单克隆丙种球蛋白病 ，MGUS)演变而来，50岁以上人群中约5%存在MGUS，每年进展为 MM 或相关恶性肿瘤的发生率为1%。冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM) 也是一种中间无症状状态，位于 MGUS 和 MM 之间，沿着克隆性浆细胞增生性疾病谱。从临床角度来看，区分 SMM 和 MGUS 很重要，因为在诊断后的前5年内，SMM的进展风险比 MGUS 高10倍：在诊断后的前5年内，SMM进展为MM的发生率约为每年10%，在接下来的5年内为每年3%，此后为每年1.5%。近期数据证实，前5年的进展风险最高，2年、5年和10年的进展风险分别为22%、42%和64%。因此MGUS和 SMM 的随访和建议类型均有所不同。

40岁以上人群中约0.5%存在SMM，约占所有新诊断 MM 病例的15%。根据 M 蛋白浓度和克隆 BMPC 百分比与 MGUS 区分（表1）。轻链型 SMM 是 SMM 的一种独特亚型，表现为单克隆游离轻链 (FLC) 过高且不表达完整的免疫球蛋白重链 M 蛋白（如IgG 或IgA），其特征为尿蛋白电泳单克隆FLC≥ 500mg /24 h。

基于SMM 的临床病程特性（进展风险随时间降低）以及其他实验室检测的信息，可以更好地理解 SMM 是一种异质性临床定义的实体，而非 MGUS 和 MM 之间真正的生物学中间阶段，因此目前标准所定义 SMM包括了部分生物学恶性肿瘤前期（生物学MGUS）患者和部分生物学恶性肿瘤（多发性骨髓瘤）患者。

这是一个重大的范式变化（paradigm change），导致过去10年中SMM 和 MM 的战略路径发生了一系列变化，其最初的目标之一是立即确定患有生物恶性肿瘤的 SMM 患者组，这些患者将在2年内出现临床并发症。学者共验证了3种生物标志物：骨髓克隆浆细胞≥60%、血清受累与未受累游离轻链 (FLC) 比值≥100（受累 FLC ≥100 mg/L）和磁共振成像 (MRI) 显示>1处局灶性病变（≥5mm），每项均可确定2年内进展风险较高（约80%）的患者。这些生物标志物被认为是骨髓瘤定义事件 (MDE)，并于2014年在国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 修订的多发性骨髓瘤和相关浆细胞疾病的诊断标准中采用。如果使用 FLC 比值≥100作为骨髓瘤诊断的生物标志物，关键在于确保尿单克隆蛋白一致，尿蛋白电泳至少为 200 mg/24 h。

修订后的 IMWG 标准可保护患者免受终末器官损害，并消除“既不希望终末器官损害又不愿在发生终末器官损害前治疗”的 “catch-22（第22条军规）”，从而可以在发生显著终末器官损伤前开始治疗。但它仅适用极少的患者，修订的 IMWG 诊断标准仅使约10%的 SMM 患者分期升高，其余患者仍为SMM。因此尽管修订的 IMWG 诊断标准中的3种MDE生物标志物提示了即将进展风险的患者，但仍有约1/3已发生恶变的患者仍属于 SMM，这些患者包括目前归为高危 SMM 的大多数患者，占该组2年内 MM 进展为明显终末器官损害风险的50%以上，这类患者也是目前早期干预的目标人群。

SMM 没有症状，仅当患者在各种不同症状和实验室异常的检查中发现单克隆蛋白时才偶然发现。除进展为 MM 或 AL 淀粉样变性的风险外，SMM患者还存在其他明显恶性肿瘤之外的、与单克隆蛋白存在因果关系的全身性疾病风险，包括单克隆丙种球蛋白病相关周围神经病变和增生性肾小球肾炎伴免疫球蛋白沉积。与 MGUS 相似，即使未进展为明显恶性肿瘤，静脉和动脉血栓形成、感染、骨质疏松和骨折的风险也可增加。

应使用表1中列出的标准区分 SMM 与 MGUS 和MM。基线实验室检查应包括全血细胞计数、血清肌酐、血清钙、全身低剂量 CT 或PET-CT骨骼影像检查、血清蛋白电泳 (SPEP)、血清免疫固定 (IFE)、24 h 尿蛋白电泳 (UPEP)、尿IFE、血清 FLC 测定。对于疑似高危 SMM 患者，如果 CT 或 PET-CT 骨骼影像检查结果为阴性，应考虑脊柱和骨盆MRI（或全身MRI），以确保不会遗漏局灶性骨髓瘤定义性病变。此外需要通过FISH进行骨髓检查以检测高危细胞遗传学异常（del 17p、t(4；14)、gain 1q、del 13），并通过多参数流式细胞术分析浆细胞免疫表型。

前5年内SMM进展为 MM 或相关恶性肿瘤的风险约为每年10%，然后随时间降低。这种粗略估计还可以使用各种常见变量进一步细化，包括单克隆蛋白的大小和类型以及骨髓受累的程度，例如IgA M蛋白患者的疾病进展时间明显短于 IgG M 蛋白患者，中位数分别为27个月和75个月，P= 0.004，但尚不清楚这种差异是由两组之间的同型（isotype）还是潜在的细胞遗传学差异所驱动。同样，骨髓受累< 20%的患者至疾病进展的时间为117个月，而克隆浆细胞为20-50%的患者为26个月，P< 0.001。此外未受累免疫球蛋白水平降低与进展风险增加相关，而血清 FLC 比值也特别有价值，已纳入风险分层模型。

影像学检查对准确诊断SMM，特别是排除 MM 具有重要意义，也在识别不符合 MM 标准但未来进展风险较高的患者方面有很大价值。因此，MRI显示一处局灶性非溶骨性病变和弥漫性（非局灶性）异常的患者进展为 MM 的风险增加，需要更密切的随访和3-6个月的重复影像学检查。同样，无骨破坏的 PET-CT 摄取增加不足以视为MDE，但提示进展风险较高。Zamagni等发现，PET-CT摄取增加的患者与 PET-CT 阴性患者相比，中位疾病进展时间显著缩短，分别为1.1年和4.5年，P= 0.001，58%的 PET-CT 阳性患者与33%的 PET-CT 阴性患者会在2年内发生进展。

骨髓检查可以在受累范围之外提供更多的显著预后信息。多参数流式细胞术免疫表型分析可以准确区分和定量正常浆细胞与具有恶性潜能（异常）的骨髓浆细胞，从而提供预后价值。在一项西班牙研究中，骨髓浆细胞畸变≥95%时，至疾病进展的中位时间为34个月，而骨髓浆细胞畸变<95%时，至疾病进展的中位时间未达到，P< 0.001。FISH 或其他分子研究检测到t(4；14) 易位、del(17p) 和 gain(1q) 也与从 MGUS 或 SMM 进展为多发性骨髓瘤的风险较高相关。

另一个重要的预后变量是上述一个或多个参数随时间的变化。在一项研究中，单克隆蛋白在12个月内不断变化（M蛋白升高0.5 g/dL）以及血红蛋白不断变化（血红蛋白降低0.5 g/dL）与进展高风险相关。对于骨髓浆细胞≥20%的患者，进展性 M 蛋白和进展性血红蛋白是进展的独立预测因素；同时存在进展性 M 蛋白和进展性血红蛋白的患者2年进展率为90.5%。西班牙骨髓瘤组的一项独立研究也证实了 M 蛋白进展的风险。

在临床实践中，风险分层的当前目标是确定2年内进展风险为50%的患者，因为这些患者最有可能已经发生生物学恶变，并且在临床试验也显示了早期干预的最大获益。已有多个结合预后因素的风险分层模型（例如西班牙和梅奥诊所模型）提出，Mayo 2018 标准也称为20-2-20标准，它简化了高危 SMM 患者的识别，使用了3个变量：血清游离轻链比值> 20、血清 M 蛋白> 2 g/dL、骨髓克隆浆细胞> 20%；存在2-3个因素的至多发性骨髓瘤中位 TTP 约2年，视为高危SMM（表2）。

IMWG 已在单独的队列中验证了上述标准，IMWG 验证研究还为更准确地估计预后提供了评分系统。重要的是最近的一项研究发现，如果患者最初诊断为低危 SMM 但随后M 蛋白升高、血清 FLC 比值或骨髓受累，则Mayo 2018高危标准也同样适用于其随访。此时应将此类患者视为新诊断的高危SMM，并且适合临床试验或早期干预。

梅奥诊所的SMM治疗策略见图1。

对于20-2-20标准的低危 SMM 患者，观察仍然是标准方案，应每3-4个月监测一次血清 M 蛋白、血清 FLC、全血细胞计数、血清钙和血清肌酐，5年后随访间隔可缩短为每6个月一次。如果在随访期间骨髓受累≥20%的低危 SMM 患者发生单克隆蛋白水平变化伴血红蛋白水平变化（如前所述），应考虑治疗；这些建议是因为根据证据，这种增加与2年内进展风险>90%相关。对于 MRI 显示弥漫性浸润、孤立性局灶性病灶或可疑病灶的患者，建议每3-6个月行放射学检查随访。在随访期间，如果根据 Mayo 2018 或 IMWG 风险分层模型，低危 SMM 患者符合高危 SMM 标准，则应考虑与下文描述的高危 SMM 相似的早期干预。

对于新诊断的高危 SMM 患者，建议来那度胺或来那度胺+地塞米松 (Rd) 治疗2年，或入组评估早期治疗的临床试验。使用烷化剂治疗 SMM 的早期研究未发现显著获益，随后在 SMM 患者中比较沙利度胺联合唑来膦酸与单用唑来膦酸的随机研究显示了一定的前景，接受沙利度胺联合唑来膦酸治疗的患者 (n= 35) 至单克隆蛋白升高的时间优于唑来膦酸单药治疗的患者 (n= 33)，但至终末器官损害时间差异均无统计学意义（分别为4.3与3.3年），OS亦无差异，5年生存率分别为74%与73%。此外沙利度胺具有长期副作用，不适于治疗SMM。此外这些早期研究也存在一定限制， 例如缺乏风险适应性策略（risk-adapted strategy）。

两项来那度胺治疗高危 SMM 的随机研究均显示获益。在西班牙高危 SMM 患者中位随访12.5年的研究中，接受 Rd 治疗的患者至进展为 MM 伴终末器官损害的时间显著长于观察组，中位 TTP 9.5个月vs. 21个月（P< 0.001）；OS也更长，中位OS分别为未达到和8.5年（P=0.032）；从进展至MM开始计算的OS则无差异（P= 0.96）。更重要的是，Rd早期干预不会影响进展后的后续治疗或进展后的生存期，这反驳了早期干预存在长期有害作用的观点。

近期美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 进行的一项随机研究发现，来那度胺单药早期治疗可延长高危 SMM 患者至症状性 MM 伴终末器官损害的时间。本研究中仅6例患者死亡（观察组4例，来那度胺组2例），因此难以评估早期治疗对总生存期的影响。但如果在符合 Mayo 2018 高危标准的患者中分析早期治疗的效果，则西班牙研究和 ECOG 研究均证实至终末器官损害的时间显著减少了90%。基于这两项研究结果，建议新诊断的高危 SMM 患者考虑接受来那度胺或 Rd 早期干预两年（图1）。

在来那度胺和 Rd 之间选择时，应考虑患者年龄、合并症和对地塞米松的耐受性进行选择。接受来那度胺或 Rd 治疗的高危 SMM 患者应在治疗约4-6个周期后采集外周血干细胞进行冻存。此外高危 SMM 患者也是评估以治愈为目的的强化治疗的临床试验的候选者，作者支持早期干预的建议也适用于近期诊断为高危 SMM 的患者。并且作者认识到，部分数年前确诊的高危SMM患者可未经治疗而保持稳定，这些患者为自选组（self-selected group），可能具有稳定的癌前病变，因此可继续密切观察并仅在实验室参数变化时考虑干预。

双膦酸盐类药物在延缓SMM患者骨事件的作用尚未完全明确。在一项随机研究中，与观察组相比，帕米膦酸盐组（每月一次，持续12个月）观察到骨骼相关事件 (SRE) 减少，但未观察到至疾病进展时间或生存期改善。在另一项随机研究中，唑来膦酸（每月一次，持续12个月）治疗后 SRE 减少，分别为56%和78%，P= 0.04。作者建议骨量减少或骨质疏松的 SMM 患者，应每年使用一次与骨质疏松治疗相似的双膦酸盐。

能否删除 SMM 类别并将其与 MGUS 或 MM 合并？

尽管在生物学上，MGUS（癌前病变，类似于息肉）和MM（恶性肿瘤）之间只有明确的区别，但出于临床目的，SMM仍是需要保留的重要实体。用目前的临床标准很容易与MGUS、SMM和 MM 区分开来，这些区别对患者的预后、治疗和规划其生命具有重大的临床意义。基于生物学的纯粹关注对临床没有帮助。重要的是与 MGUS 相比，SMM的诊断强调了进展风险增加和需要更密切的随访，如果将两者放在一起，这种区别将会消失。

SMM 类别与基于肿瘤体积、淋巴结扩散和实体瘤中使用的细胞特征的分期系统相似，它们可能无生物学差异，但临床意义并不同。在浆细胞疾病领域，业内曾将 SMM 称为 I 期MM，但由于 SMM 术语已经使用了几十年，此时没有理由对其进行重新命名。如果达到了（将 SMM 患者区分为生物学恶性肿瘤前期与生物学恶性肿瘤）准确检测得到验证和广泛可用的程度，并且获得了治疗与 MM 相似的高危 SMM 的随机研究数据，证实与来那度胺或 Rd 相比可提供更优的临床获益，则可以重新考虑这个问题，然而这个层次目前尚未达到，短期内也不可能达到。

当前的风险分层模型是否适当？

目前的风险分层模型并不完美，但它们在世界各地都很容易获得，且可以确定2年内进展风险为50%的患者。如此确定的人群已在随机试验中接受早期干预治疗，两项研究均证实终末器官损害风险降低了90%，其中一项研究还具有生存优势。当然我们还有可能做得更好，继续发展更好的模式。其次，不同的模式捕获到不同的高危人群，这一现状并不是负面的。因为每个模型都不是很敏感，因此只捕获部分有风险的患者，而使用更多的模型可以捕获更多的风险患者，因此缺乏重叠实际上在这方面是有利的。但是无论使用何种模型，只要确定的人群在2年内>50%的进展风险，就足以用于临床目的的管理和咨询。第三，与传统风险分层模型相比，现代基因组测序方法在识别患者进行早期干预方面并没有表现出明显的优越性，且它们也没有标准化，不同实验室的方法和技术各不相同，也没有广泛使用。如果有条件，作者鼓励使用它们，但不应排除现有的系统。循环肿瘤细胞评估是另一种新兴的技术，可以标准化并作为广泛可用的风险分层和随访指标。

早期治疗并无明确的总生存期获益，是否合理？

MM的终末器官损害包括溶骨性骨病变和肾衰竭，有时是不可逆的，可导致患者显著的发病率，因此降低骨病变和肾衰竭的风险就足以证明干预的临床获益。如果决定不对新诊断的高危 SMM 患者提供治疗，应告知患者两项研究显示终末器官损害可减少90%，并对利弊进行明确详述。此外来那度胺价格低廉，成本并不是启动治疗的障碍。

为什么不能密切观察患者的进展（不开始任何形式的治疗）？

根据对数百例 SMM 患者进行回顾性和前瞻性研究的经验，可以看到医生向高危 SMM 患者保证，疾病可以保持稳定，仅在两次访视之间发生进展。在专门中心进行的随机研究中可以注意到，与单独观察相比，简单来那度胺或 Rd 治疗可使终末器官损伤减少90%。因此试图将治疗延迟到最后一分钟并在发生终末器官损伤前及时干预，这说起来容易做起来难，在临床试验中即使每月随访也不可行。

为什么推荐来那度胺或Rd，而不是骨髓瘤样方案治疗高危SMM？

从随机试验中获得的数据表明，来那度胺或 Rd 在预防终末器官损伤方面优于观察，其中一项试验还显示了明确的OS获益。尽管假设骨髓瘤样三联或四联方案可能优于来那度胺或 Rd，但没有随机数据支持这一点，当然此类试验正在进行中 (NCT03937635)，可以等待结果。对于那些担心来那度胺或 Rd 可能引起延迟伤害或耐药的人，最近两项来那度胺的随机研究没有显示任何这样的不良反应，因此这只是一个理论性风险，而且已经过测试发现并不真实。对于那些认为应该直接进行骨髓瘤样治疗的患者，如果没有监管机构的批准，大多数患者无法获得此类治疗。对于观察已成为标准治疗的疾病，需要首先证明一种药物与无治疗相比更有效，然后才能在此基础上再接再厉。而在没有证据的情况下做出实践改变将为投保良好的患者提供骨髓瘤治疗，但使世界上绝大多数患者得不到批准的干预。有学者正在平行进行几种临床试验策略，包括必要的监管试验（regulatory trials，一种药物与观察相对比）(NCT03301220)、战略试验（strategic trials，观察骨髓瘤样治疗是否优于Rd）(NCT03937635)和更积极的试验（观察 SMM 阶段的早期积极干预是否可以治愈）(NCT02415413、NCT03289299)。

一项进行中的 ECOG随机研究正在评估在高危 SMM患者中，标准骨髓瘤治疗三联疗法(DRd)是否优于Rd预防性双联疗法(NCT03937635)。一项类似的随机化研究在高危 SMM患者中比较了isatuximab+ Rd与Rd (NCT04270409)。还有临床试验评估以治愈为目的的强化治疗