跨越15年，抗血管生成靶向药为何对EGFR阳性肺癌有治疗效果？

在过去15年时间里，很多EGFR靶向药的出现改变了EGFR基因阳性突变肺癌的治疗格局，但是对于靶向药最为重要的一个问题就是耐药，如果靶向药不发生耐药，或者我们可以说癌症是可以被治愈的。但是由于肿瘤具有异质性和进化的特点，所以很遗憾靶向药是会耐药，为了延缓靶向药耐药我们想了很多办法，包含交替轮换靶向药，以及将不同治疗机制的靶向药联合使用，今天我们给大家聊的一个内容是抗血管生成机制的靶向药，为何能有助于治疗EGFR突变的肺癌。

参考文献刊例示意图

一、十几年前的临床研究，类似现在的盲试靶向药

贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，可以抑制血管生成并使预先存在的肿瘤血管消退，另外贝伐单抗还可通过降低间质液压力来改善药物输送。ECOG4599研究指出，对于晚期非小细胞肺癌患者，贝伐单抗联合化疗显著改善总生存期，目前贝伐单抗往往是和化疗联合使用的。

2005年，研究者开始将贝伐单抗和厄洛替尼联合使用，这两种药物抑制肿瘤增殖的信号是不冲突的，因此合理的假设是联合治疗会比单用效果好，有研究结果表明联合用药是比较明显地改善了中位无进展生存期，但是总生存期没改善。这个时候还没流行EGFR基因的检测，也就是研究小组往往是按照吸烟与不吸烟，或者腺癌和鳞癌等肺癌亚型对患者进行区别，以判断联合治疗的相关疗效。好在最后发现了联合治疗对总生存期改善有希望。

二、基因检测与精准治疗、联合治疗

随着大家开始意识到基因突变对靶向药疗效的影响，后面的靶向药获批和应用开始加速发展。自从OPTIMAL和EURTAC试验证实了第一代靶向药厄洛替尼和吉非替尼的治疗机制，第二代不可逆抑制剂阿法替尼和达克替尼也先后证实了疗效，且在一些不常见的EGFR基因突变中显示出治疗效果。

后面出现的AURA3研究表明三代靶向药奥希替尼可解决前面靶向药耐药后的T790M，后面进行的FLAURA研究表明，如果将第三代靶向药直接用于一线治疗，在非亚裔群体可改善总生存期。奥希替尼耐药后的耐药机制比较复杂，不像是第一代靶向药耐药有60%的概率出现T790M，为此大家开始琢磨联合用药策略，看看怎么组合用药会延长靶向药的耐药时间。

VEGF和EGFR靶向药联合使用的研究

在JO25567研究中，第一代EGFR靶向药厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR阳性肺癌，出现了令人鼓舞的治疗效果。单用厄洛替尼的中位无进展生存期是9.7个月，而联合药物组合的中位无进展生存期是16个月，比直接第三代靶向药用在一线的18.9个月仅仅少了2.9个月，当然最重要的是很多患者还有机会使用第三代靶向药。但是很后面2018年ASCO会议上，更长时间的报告表明这种联合治疗不改善中位总生存期。尽管总生存期未能获得改善，有研究者推测这可能与患者生存期的延长、后续治疗混淆了结果有关。

抗血管生成靶向药的助攻作用还运用到免疫治疗，之前的很多PD-1临床试验是排除EGFR或ALK突变的患者，后面的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐单抗和化疗准许纳入，结果表明对于EGFR、ALK的肺癌患者，如果只使用贝伐单抗联合化疗的中位无进展生存期是6.1个月，而如果加入了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，则中位无进展生存期达到了9.7个月。而且随着时间的延长，无进展生存曲线分离的更多，也就是贝伐单抗和免疫治疗药物阿替利珠单抗之间存在持续的协同作用，这也为多种化疗/免疫疗法/抗血管生成疗法之间的组合带来了希望。这里的机制可能是抗血管治疗可以让异常的血管正常化，增加免疫T细胞的浸润。

三、讨论和启发

希望我们今天的这个总结对大家更好地认识抗血管生成靶向药的机制，以及目前我们所在循证医学获得的研究成果。从一定程度来说，对于EGFR基因阳性突变的肺癌患者，不管是用靶向药还是免疫治疗药物，通过将抗血管生成靶向药加入，都是有助于改善患者的无进展生存期，总生存期则我们需要继续观察，等更为详尽的研究数据。

参考文献：

Mariam Alexander et al, VEGF inhibitors in EGFR-mutated lung cancer: a never-ending story？, Ann Transl Med 2018;6(23):446.