Nat Aging：武汉大学张振涛团队揭示听力损失促进阿尔茨海默病发病的潜在机制

听力损失与阿尔茨海默病(AD)的风险增加有关。然而，听力损失促进阿尔茨海默病发病的机制尚不清楚。

2024年3月15日，武汉大学张振涛团队在Nature Aging 在线发表题为“GDF1 ameliorates cognitive impairment induced by hearing loss”的研究论文，该研究表明，听力损失加重了AD野生型小鼠和小鼠模型的认知障碍。耳聋小鼠海马中胚胎生长/分化因子1 (GDF1)下调。GDF1的下调模拟了听力损失对认知的有害影响，而海马GDF1的过表达则减轻了耳聋引起的认知障碍。

引人注目的是，GDF1的过表达也减轻了APP/PS1转基因小鼠的认知障碍。GDF1激活Akt，使天冬酰胺内肽酶磷酸化，抑制天冬酰胺内肽酶诱导的突触变性和淀粉样蛋白β的产生。GDF1的表达被转录因子ccaat增强子结合蛋白-β下调。这些结果表明，听力损失可能通过抑制GDF1信号通路促进AD的病理改变；因此，GDF1可能是AD的治疗靶点。

流行病学证据表明，听力损失患者患痴呆症的风险增加。据估计，听力损失占痴呆症病例的8.2%。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症。AD的病理特征是细胞外老年斑，主要由聚集的β淀粉样蛋白(Aβ)组成，以及神经元内神经原纤维缠结，主要由聚集的tau组成。听力损失与AD风险增加有关。然而，听力损失促进阿尔茨海默病和认知障碍发病的潜在分子机制尚不清楚。

听力损失和AD之间关系的几种可能机制已经被提出。一种假说认为，这两种疾病有共同的危险因素，并认为听力丧失是阿尔茨海默病的早期症状之一。这一假说的解剖学基础是，听觉脑是AD病变的靶区之一。阿尔茨海默病的早期出现了几种听觉症状，如双重听力任务障碍、环境听觉失认和纯粹的文字耳聋。增加阿尔茨海默病风险的基因变异也会影响噪音听力。先前的研究报道了AD转基因小鼠APPswe/ PSEN1dE9 (APP/PS1)小鼠的听觉诱发皮质电位的改变。

GDF1激活Akt，抑制AEP活性（图源自Nature Aging ）

另一种假说认为听力损失是阿尔茨海默病的一个危险因素。它可能单独加速AD的病理。使用AD小鼠模型的研究表明，听力损失会加重认知能力下降和突触丧失。临床证据表明，听力损害与AD的关键神经病理标志相关，包括较高的Aβ负荷、tau负荷和脑萎缩。每10分贝的听力损失，患全因痴呆的风险增加1.27倍，患AD的风险增加1.20倍。最近的研究表明，听力损失是AD相关痴呆的一个可改变的危险因素。因此，建议使用助听器或人工耳蜗来预防AD患者的认知能力下降。然而，这些研究大多是观察性的。其潜在的分子机制尚未阐明。

该研究发现胚胎生长/分化因子1 (GDF1)的表达在听力损失小鼠的大脑中下降。过表达GDF1可减轻AD小鼠模型的认知损伤。GDF1基因的敲低模拟了听力损失对认知障碍的影响。因此，该研究结果表明，GDF1的减少介导了听力损失对AD病理和认知障碍的有害影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00592-5