Front Med：磷酸二酯酶抑制对创伤性和非创伤性脊髓损伤临床前模型神经行为结果的影响

脊髓损伤(SCI)的发病率从法国罗纳-阿尔卑斯地区的250例/百万人到美国的906例/百万人不等。它包括对身体、心理和社会健康造成严重后果的感觉、运动和自主神经损伤。脊髓损伤的初始阶段直接由脊髓的机械损伤引起。这触发了包括兴奋毒性、缺血和炎症在内的机制的第二阶段损伤。中性粒细胞和巨噬细胞释放细胞因子、蛋白水解酶和活性氧，导致神经元、胶质细胞和血管结构损伤。血管损伤可能催化电压门控钠通道激活增加，导致钠流入和细胞肿胀。具有抗炎作用的药物，如磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，因此可能有效减少这些继发性损伤机制引起的不可逆脊髓损伤。

PDEs是一种具有促炎作用的酶，部分通过降解调节小胶质细胞稳态和炎症细胞因子表达的环磷酸腺苷(cAMP)来实现。通过提高cAMP水平，PDE抑制剂已被证明可以减少炎症细胞因子的产生并促进中枢神经系统(CNS)再生。

PDE4是神经组织和单核细胞中最常表达的camp特异性PDE，是炎症性疾病的治疗靶点。考虑到脊髓损伤的病理生理，PDE抑制剂的辅助治疗可能通过包括髓鞘再生在内的机制被证明是有益的。例如，罗利普兰是一种非特异性PDE4抑制剂，具有多种抗炎特性，并对谷氨酸毒性、半胱天冬酶和神经突生长抑制有抑制作用。罗利普兰已被用于哮喘、关节炎、亨廷顿氏病、多发性硬化症、阿尔茨海默病、人类免疫缺陷病毒(HIV)和创伤性脑损伤的实验模型和临床治疗。

此外，选择性PDE3抑制剂西洛他唑已被证明在缺血性脑损伤和糖尿病视网膜功能障碍中具有神经保护作用。PDE3抑制剂也被发现具有抗血小板、抗血栓和血管扩张作用。PDE抑制的作用目前正在RECEDE脊髓病中进行评估，RECEDE脊髓病是一项III期随机试验，PDE4抑制剂ibudilast用于退行性颈椎病患者。

本系统综述的目的是评估PDE抑制剂对创伤性和非创伤性脊髓损伤临床前模型中神经行为结果的影响。

方法:按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南进行系统评价，并在PROSPERO注册(CRD42019150639)。在MEDLINE和Embase中进行检索。如果研究评估了PDE抑制剂对创伤性或非创伤性脊髓损伤临床前模型的神经行为结果的影响，则纳入研究。数据从相关研究中提取，包括样本特征、损伤模型、神经行为评估和结果。使用sycle检查表评估偏倚风险。

结果:共检索到1679项研究，其中22项符合纳入标准。样本大小从11只到144只不等。使用的PDE抑制剂包括罗利普仑(n = 16)、西洛他唑(n = 4)、罗氟司特(n = 1)和PDE4-I (n = 1)。使用的损伤模型为外伤性脊髓损伤(n=18)、脊髓缺血(n=3)和退行性颈椎病(n = 1)。最常见的评估指标为Basso、Beattie、Bresnahan (BBB)运动评分(n = 13)和网格行走(n=7)。12篇论文显示使用PDE抑制剂后神经行为结果有显著改善，4篇论文的结果好坏参半，6篇论文发现PDE抑制剂对改善脊髓损伤后神经行为恢复无效。值得注意的是，这些发现在不同的PDE抑制剂和脊髓损伤模型中大致一致。

纳入和排除标准

实验动物实验系统评审中心(sycle)工具

PRISMA研究选择流程图

不同PDE抑制剂后神经行为结果的直方图

结论:在创伤性和非创伤性脊髓损伤的临床前模型中，在大多数纳入的研究中，PDE抑制剂的使用似乎与神经行为结果的统计学显著改善有关。然而，证据与高偏倚风险不一致。本综述为解释PDE抑制剂在脊髓损伤中的后续临床试验提供了基础。

文献来源：

Butler MB,  Vellaiyappan SK,  Bhatti F,The impact of phosphodiesterase inhibition on neurobehavioral outcomes in preclinical models of traumatic and non-traumatic spinal cord injury: a systematic review.Front Med (Lausanne) 2023;10