甘肃农大惊人发现：芍药汤竟能通过肠道菌群“魔力”激活关键通路，湿热性结肠炎患者福音来了！

溃疡性结肠炎（UC）是一种主要表现为结直肠黏膜的炎症与损伤的肠道疾病。该病易于反复发作，治愈难度较大。尽管目前尚未明确UC的确切病因，但研究发现其与遗传、感染性因素、宿主免疫以及肠道微生物群之间存在着紧密的联系。肠道作为一个极其复杂的生态系统，宿主与肠道微生物群共同经历了漫长的进化历程，形成了对于维持肠道稳态至关重要的相互依存关系。任何对肠道微生物群结构或功能的破坏都可能引发一系列疾病。因此，UC的出现与肠道微生物群疾病之间存在着密切的关联。

芍药汤（SYD）具备清热燥湿、调和气血的双重功效，在临床上被广泛应用于湿热腹泻，特别是湿热型结肠炎的治疗。尽管大量的临床报告和动物研究均证实SYD在肠道炎症相关疾病的治疗中具有显著效果，但目前尚无法明确SYD是否能够通过调节肠道微生物群组成，进而改善湿热结肠炎小鼠的肠道上皮功能。

近日，一篇名为“Shaoyao decoction improves damp-heat colitis by activating the AHR/IL-22/STAT3 pathway through tryptophan metabolism driven by gut microbiota ”的文章评估了SYD对改善湿热结肠炎的相关作用。

图1 论文首页

SYD能够减轻湿热结肠炎小鼠的临床症状

图2A系统的展示了该研究过程及分组，除NC组小鼠体重表现稳定外，其余五组小鼠体重均展现出先上升后下降的变化趋势（图2B）。相较于NC组，模型组小鼠随时间推移，体重显著减轻，同时伴随腹泻及便血症状的出现，且疾病活动指数呈现出明显上升态势（图2C）。此外，对结肠长度的测量结果显示，模型组小鼠结肠长度显著缩短（P＜0.001，图2D），脾脏指数亦有显著上升（P＜0.001，图2E）。口服不同剂量SYD治疗后，上述病理症状得到不同程度的缓解，与模型组相比差异显著。

研究利用HE染色技术对结肠组织的病理损伤进行了评估（图2F）。结果显示，NC组小鼠结肠上皮结构完整，细胞形态保持正常。然而，模型组小鼠则表现出结肠黏膜的实质性损伤，具体表现为隐窝结构变形或消失、上皮细胞丢失、结缔组织增生以及炎症细胞浸润等病理变化。经SYD处理后，小鼠结肠黏膜上皮损伤程度较轻，且基本保留了原有的形态结构特征。

图2 SYD可改善小鼠的湿热结肠炎

SYD能够减轻结肠炎小鼠的炎症和氧化应激反应

研究发现结肠组织中炎症相关细胞因子的变化呈现出明显的趋势。具体而言，在模型组结肠组织中，IL-6、IL-1β以及TNF-α的水平均显著上升（P<0.01），而IL-10的水平则显著降低（图3）。经SYD处理后，这些细胞因子的水平得到了显著恢复，且SYDM组展现出了更为显著的效果。

此外，研究还对结肠组织中丙二醛（MDA）以及总抗氧化力（T-AOC）的水平进行了评估（图3）。结果显示，模型组结肠组织的MDA含量显著上升（P<0.01），而T-AOC的含量则显著下降。相较于模型组，SASP和SYD治疗组的MDA浓度呈现出显著的下降趋势，同时SYDM和SYDL组的T-AOC水平则显著上升。

综上所述，SYD具有显著的抗炎和抗氧化活性，对于结肠组织的健康维护具有积极作用。

图3 SYD降低了小鼠结肠炎症和氧化应激反应

SYD能够减轻结肠炎小鼠肠道微生物群破坏

研究采用了16S rRNA基因测序技术，对四组小鼠的肠道微生物组成进行了深入分析。为确保样本量的充分性，研究运用物种累积曲线这一广泛认可的方法进行了评估。随着样本量的增加，曲线逐渐趋于平稳，这表明该研究所采用的测序样本量已足够满足分析需求（图4A）。

维恩图（图4B）显示，不同组别之间肠道微生物群落的相似性与差异性。NC、Model、SASP和SYD四组共有348个相同的OTU，而NC组独有39个OTU；Model、SASP和SYD组则分别有8个、9个和28个独有的OTU。

随后，研究对各组小鼠肠道微生物的多样性进行了评估。与NC组相比，模型组小鼠的sobs和Shannon指数均呈现显著降低（P<0.05，图4C、D），这一结果揭示了在结肠炎小鼠中，肠道细菌的数量和种类明显减少，而SASP或SYD组则呈现出不同程度的肠道细菌丰度和多样性的增加。

此外，研究进一步采用了PCA和PLS-DA分析方法，对小鼠肠道微生物群的总体特征进行了深入探索。结果显示，各组之间的微生物群结构存在显著差异（图4E、F），这进一步证实了各组小鼠肠道微生物群结构发生了显著变化。

图4 SYD调节了肠道微生物区系的多样性

SYD通过激活AHR/IL-22/STAT3通路维持肠道屏障功能

为了深入探究SYD对肠上皮保护作用的潜在机制，研究针对结肠组织中与AHR/IL-22途径相关联的蛋白质表达进行了系统的分析。相较于NC组，模型组结肠内AHR及其靶基因CYP1A1的表达水平呈现出显著的降低趋势（P<0.01，图5A）。与AHR的表达变化相一致，模型组中的IL-22水平亦明显低于NC组（P<0.01，图5B）。而SYD的干预显著逆转了这些变化。

随后，研究进一步对结肠组织进行了深入的分析，以探讨STAT3及其磷酸化形式的表达水平。在SYD组中，p-STAT3与STAT3的比例呈现出显著的上升趋势（图5C），这提示SYD可能通过激活AHR-IL-22途径来增强STAT3的磷酸化过程。

此外，研究还对结肠中的抗菌肽浓度进行了检测。正如预期，与模型组相比，SYD显著促进了Reg3β和Reg3γ的分泌（P<0.05，图5D、E）。这些发现表明了SYD在肠上皮保护中的潜在作用机制，为未来的研究提供了重要的线索和方向。

图5 SYD激活AhR/IL-22通路

结论

SYD在针对湿热结肠炎小鼠的治疗中展现出了显著的疗效。具体而言，SYD能够明显减轻小鼠的便血和腹泻症状，同时有效缓解肠黏膜损伤。此外，SYD还展现出对肠道炎症和氧化损伤的抑制作用，为湿热结肠炎的治疗提供了新的潜在药物选择。

参考文献：

Zhang Y, Han L, Dong J, Yuan Z, Yao W, Ji P, Hua Y, Wei Y. Shaoyao decoction improves damp-heat colitis by activating the AHR/IL-22/STAT3 pathway through tryptophan metabolism driven by gut microbiota. J Ethnopharmacol. 2024 May 23;326:117874. doi: 10.1016/j.jep.2024.117874