中药联合阿司匹林治疗复发性流产的疗效及安全性分析！

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是妊娠并发症之一，不同地区对流产妊娠周数、次数、是否连续以及是否包含生化妊娠有不同的定义。复发性流产诊治专家共识中将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠。研究显示，自然流产连续3次以上的患者，再次妊娠后胚胎丢失率可达到40%。RSA病因复杂且缺乏特异性临床表现，繁多的病因筛查和缺乏有效的治疗导致临床上对RSA诊治有很多不确定性和盲目性，疗效欠佳。

RSA在中医属于“堕胎”范畴，中医治疗“堕胎”已有数千年的历史，积累了大量的临床经验，目前，中西医结合治疗RSA已经得到越来越多人的认同。“堕胎”主要发病机制是冲任损伤，胎元不固或胎元不健，不能成形，故而屡孕屡堕。因此在治疗“堕胎”的过程中多采用补肾健脾、益气养血，调理冲任，预培其损，并取得了一定临床疗效。

近年来，采用中药联合阿司匹林治疗RSA的研究逐渐增多，然而现有的中药联合阿司匹林治疗RSA的临床研究多为单中心、小样本且缺乏更全面的循证医学证据。

本研究是根据2011版由考克兰（Cochrane）协作组发表的指南及流程标准，通过对中药联合阿司匹林治疗RSA的妊娠率、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）转阴率、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-dimer，D-D）水平、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、孕酮（progesterone，P）、 雌二醇（estradial，E2）水平等多方面的效果进行Meta分析，从而更准确客观地评价使用中药联合阿司匹林治疗RSA的临床疗效，以期为临床应用提供更多依据。

结 果

一、文献检索结果

依据检索策略检出相关文献，共获得中文文献468篇（其中63篇在中国知网、126篇在万方、157篇在维普、122篇在中国生物医学文献数据库）和16篇英文文献（2篇在PubMed、14篇在Web of Science）。

将所有文献导入NoteExpress软件，经过查重后，中文剩余275篇，英文剩余14篇；阅读题目及摘要后删除不符文献，获得中文文献46篇，英文文献0篇；对剩余的文献进行下载和全文阅读，并按照纳入和排除的标准对文献进行了筛选，最后纳入了19篇文献。

二、纳入研究的基本资料和偏倚风险评价结果

纳入研究19项，共1 265受试者，其中治疗组634例，对照组631例。一般资料见表1。

（表1）

13项研究采用了随机数字表法进行分组属于低风险，6项研究出现随机字样属于中风险；19项研究均未提及分配方案是否隐藏、研究对象及主要研究者是否盲法、结果评定者是否施盲，均属于中风险；3项研究纳入研究结果数据不完整属于高风险，16项研究纳入研究结果数据完整属于低风险；19项研究均报告了预设结局指标属于低风险；19项研究均未提及其他偏倚属于中风险。故整体而言，大部分研究质量不高，存在一定的偏倚风险（图2、图3）。

（图2、图3）

三、治疗效果的Meta分析

1.妊娠率：纳入的文献中共有12个研究纳入了妊娠率作为结局指标，共699例患者。经过异质性检验发现纳入研究之间没有异质性（I2=0%，P=0.67），所以使用固定效应模型。两组治疗效果比较，治疗组患者的妊娠率显著高于对照组[RR=1.40, 95%CI(1.26, 1.55)，合并效应检验Z=6.43, P<0.05]（图4）。

（图4）

2.抗心磷脂抗体(ACA)转阴率：纳入文献中共有7项研究纳入ACA转阴率作为结局指标，共414例患者。经过异质性检验发现纳入研究之间没有异质性（I2=0%, P=0.91），所以使用固定效应模型。两组治疗效果比较，治疗组患者的ACA转阴率显著高于对照组[RR=1.44, 95%CI(1.27, 1.63)，合并效应检验Z=5.58, P<0.05]（图5）。

（图5）

3.活化部分凝活酶时间（APTT）：纳入文献中共有7项研究报道了APTT，共466例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=92%, P<0.05)，所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较，治疗组患者APTT水平显著高于对照组[MD=2.07, 95%CI(0.35, 3.79)，P<0.05]（图6）。

（图6）

4.凝活酶原时间(PT)：纳入文献中共有6项研究报道了PT，共406例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=99%, P<0.05)，所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较，治疗组患者PT水平的改善并不优于对照组[MD=-0.06, 95%CI(-0.87, 0.74)，P>0.05]（图7）。

（图7）

5.纤维蛋白原(FIB)：纳入文献中共有9项研究报道了FIB水平，共623例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=97%, P<0.05)，所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较，治疗组患者FIB水平显著低于对照组[MD=-0.57, 95%CI(-0.88，-0.25), P<0.05]（图8）。

（图8）

6.凝血酶时间(TT)：纳入文献中共有7项研究报道了TT，共462例患者。异质性检验发现每个研究之间存在明显异质性(I2=95%, P<0.05)，所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较，治疗组TT水平的改善并不优于对照组[SMD=0.36, 95%CI(-0.59, 1.31)，P>0.05]（图9）。

（图9）

7.D-二聚体(D-D)：纳入文献中共有12项研究报道了D-D水平，共786例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=95%, P<0.05)，所以采用随机效应模型。两组治疗效果比较，治疗组患者D-D水平显著低于对照组[SMD=-1.39, 95%CI(-2.12, -0.66)，P<0.05]（图10）。

（图10）

8.人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平：纳入文献中共有6项研究报道了HCG水平，共472例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=98%, P<0.05)，所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较，治疗组患者HCG水平显著高于对照组[SMD=3.75, 95%CI(2.14, 5.36), P<0.05]（图11）。

（图11）

9.孕酮水平：纳入文献中共有8项研究报道了孕酮水平，共600例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=94%, P<0.05)，所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较，治疗组患者孕酮水平显著高于对照组[SMD=1.53, 95%CI(0.75, 2.31), P<0.05]（图12）。

（图12）

10.雌二醇(E2)水平：纳入文献中共有5项研究报道了E2水平，共357例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=95%, P<0.05)，所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较，治疗组患者E2水平显著高于对照组[SMD=2.21, 95%CI(0.92, 3.49), P<0.05]（图13）。

（图13）

四、安全性分析

本次纳入的19项研究中，有8项研究进行了安全性分析，其中4项研究报道了不良事件。李晖等报道了治疗组发生不良事件3例（出血2例，胃肠道不良反应1例），对照组发生不良事件12例（胃肠道反应6例，皮疹1例，出血5例）；崔楠报道了治疗组1例不良事件（为轻度腹泻，可耐受），对照组出现3例不良事件（为食欲减退，恶心症状，均可耐受，无需特殊处理）；徐海燕报道了对照组妊娠期间频繁恶心呕吐，考虑妊娠反应较为明显，与治疗药物不存在相关性；周静等报道了治疗组3例不良事件（1例恶心，1例疲倦，1例过敏），对照组7例不良事件（2例腹痛，2例头疼，2例疲倦，1例过敏）。其余4项研究均报道治疗过程中未见到不良事件发生。

安全性分析结果说明中药联合阿司匹林治疗RSA具有良好的安全性。

五、敏感性分析

本研究将全部结局指标转化为效应模型后，对其进行Meta分析，结果表明所有结果均未出现本质性变化，且合并效应量有统计学意义（P<0.05）。

对所有结局指标分别进行敏感性分析，将纳入研究按照顺序逐个排除，然后重复进行 Meta分析，结果表明，妊娠率、ACA转阴率、FIB、D-二聚体、激素（HCG、P、E2）水平等指标都没有发生本质性变化，所以，在上述纳入研究中，并没有对 Meta分析结果造成太大的干扰；与此同时，上述研究结果具有良好的稳定性。

TT水平研究，剔除折娜的研究后，组间差异从无统计学意义（P>0.05）变成有统计学意义（P<0.05），考虑其实验室指标参考单位和其他研究不同，故可能增加了其敏感性；剔除折娜的研究后仍然异质性较高(I2=85%)，随机效应模型分析结果显示治疗组TT水平的改善优于对照组[SMD=0.90, 95%CI(0.36, 1.44)，P<0.05]（图14）。

（图14）

APTT水平研究，剔除孙艳艳或崔楠的研究后，差异从有统计学意义（P<0.05）变成无统计学意义（P>0.05，说明Meta分析结果容易因研究数量变化而发生显著改变，缺乏稳健性。

六、发表偏倚分析

纳入文献中涉及RSA患者妊娠率指标、D-二聚体指标的研究个数≥10个，因此针对其发表偏倚情况采用RevMan5.4.1软件进行分析。从漏斗图可以看出，两个指标的漏斗图两侧分布不对称（图15，图16），表明可能存在发表偏倚，这可能与纳入的文献中有低质量的文章和/或有样本量小的研究有关，或这其中有未发表的阴性研究结果，也可能存在夸大中药联合阿司匹林治疗RSA提高妊娠率及改善患者微循环的疗效等。

（图15、图16）

七、异质性来源分析

根据纳入病例的年份、患者年龄范围、给药时间、纳入标准进行亚组分析，结果发现APTT水平、PT水平、FIB水平、D-D水平、HCG水平、E2水平的纳入标准存在差异是影响异质性产生的原因；P水平研究的给药时间存在差异是影响异质性产生的原因；TT水平研究中患者纳入年龄存在差异是影响异质性产生的原因（表2）。

（表2）

讨  论

中医治疗具有显著特色，但是缺乏大量的双盲临床试验研究。中医治疗应用广泛，但缺少治疗机制研究，西医治疗机制清楚，但有很多不良反应，临床应用引起很大争议。各专家共识及临床指南提供了关于RSA的诊治及参考，规范了部分用药参考，缩小了不良妊娠病因筛查范围，降低了临床诊治的困难，从而降低再妊娠不良结局的发生率，但是经过各种治疗后再妊娠流产的发生率依旧很高，究其根本还是没有特效的治疗方案。这种情况下，很多人将治疗方案转向了中西医结合。

中医学理论，肾为先天之本，主生殖、藏精。历代医家多认为，RSA的发生是以虚为本，主要是因为气血虚弱、脾虚、血瘀、血热、肝郁等多种因素交互作用，造成了胎元不固，从而导致流产。通过统计文献中使用的中药频次，发现出现最多的有17味药，分别是菟丝子18次，续断、熟地、丹参各13次，白术、黄芪、甘草各12次，桑寄生11次，白芍、当归、川芎各9次，党参8次，杜仲、山茱萸各7次，阿胶6次，赤芍、山药各5次。文献中的组方大部分都是从寿胎丸中衍生出来的。

Meta分析结果显示，无论是提高妊娠率、孕期激素水平，还是提高ACA转阴率，中药联合阿司匹林组均优于对照组，且在一定程度上降低孕妇的高凝状态，降低易栓症的发生，从而减少胎儿发育不良，同时中药联合阿司匹林治疗RSA的安全性也高于对照组。

纳入的19项研究中，有些研究的干预措施不同于其他研究，由于样本量少、实验室指标的参考值不同等原因，难免会引入临床异质性从而对Meta分析结果造成干扰。通过敏感性分析，剔除了个别干预措施不同、小样本的研究并变换效应模型后，Meta分析结果显示在妊娠率、ACA转阴率方面，中药联合阿司匹林效果仍然优于对照组。因此，以上结果提示本研究的合并估计是较为可靠的，即中医联合阿司匹林很可能具有提高RSA患者再次妊娠后的临床妊娠率、孕期激素水平和ACA转阴率的效果。

目前虽已有很多针对中药联合阿司匹林治疗RSA的临床研究，但是尚无研究对此进行疗效和安全性的系统评价。本此Meta分析主要针对中药联合阿司匹林对治疗RSA的临床疗效及安全性进行评价，分析结果提示中药联合阿司匹林在提升妊娠率、ACA转阴率有一定疗效，且安全性较好，与现有临床研究结果相似。

本次研究的局限性在于：所纳入的19篇文献方法学质量较差，所有研究明确提及随机化方法的文献仅13篇，其余均未对随机序列的产生方式规范报道，且没有任何一项研究提及实施分配隐藏，这可能在选择性偏倚方面存在风险；其次，妊娠率的提高是评价治疗RSA效果的重要结局指标，而本研究漏斗图两侧分布不对称，表明可能存在发表偏倚，研究存在一定的局限；第三，纳入研究中，药物干预、治疗时间、服药方式等各有不同，这些可能会引起临床异质性，影响试验结局从而干扰研究结果；最后，随访时间较短，纳入研究中最长的随访时间仅到分娩结束，无法得知中药联合阿司匹林的远期效应。

综上所述，本次Meta分析结果提示，鉴于当前现代医学针对RSA的治疗存在明显不足，故中药联合阿司匹林可能提高妊娠率、孕期激素水平、ACA转阴率，降低孕妇的高凝状态、降低易栓症的发生，从而减少胎儿发育不良具有一定的效果。暂未发现这种联合治疗方案有肝肾功损害等严重不良反应的发生，临床可斟酌使用。全面高质量的研究仍待进一步开展。

文章来源：李豆豆，胡小芳.中药联合阿司匹林治疗复发性流产的疗效及安全性的Meta分析[J].生殖医学杂志，2024,33(1):61-72.