GBA1基因作为特定人群骨质疏松症的危险基因及其在戈谢病中的作用

人体骨骼作为一个动态器官，在人的一生中不断重塑以响应各种环境刺激。骨重塑是通过分解旧骨的破骨细胞和形成新骨的成骨细胞的协调活动而发生的。破骨细胞是专门的单核细胞/巨噬细胞，粘附在骨基质上并分泌降解酶。

戈谢病（Gaucher disease，GD）是一种罕见的遗传性溶酶体疾病，涉及脂质积累和各种器官功能障碍，由葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase 1，GBA1）基因相关变异引起，导致溶酶体中GBA1蛋白缺乏。酶缺乏导致葡萄糖神经酰胺在骨髓、肝脏和脾脏的单核细胞/巨噬细胞系统的溶酶体中积聚，导致血细胞减少、肝脾肿大和明显的骨骼症状。

内质网（endoplasmic reticulum，ER）广泛分布在细胞质中，通过与多种其他细胞器形成连接来调节细胞稳态。越来越多的证据表明，内质网应激可诱导炎症小体的激活，并导致各种疾病的发生，包括神经退行性变和代谢紊乱。

尽管破骨细胞在维持健康和骨疾病方面发挥着关键作用，但仍需要进一步的研究来了解ER与炎症小体的相互作用以及GBA1基因疾病相关变异对GD患者和特定人群骨疾病发展的作用。

国内研究团队从临床数据库（n=95223）中选择了 8115名骨质疏松症患者（T得分≤-2.5）和55942名健康个体（T得分＞-1）。评估了GD患者的单核细胞与内质网应激、炎症小体激活和破骨细胞生成的关系。

用腺相关病毒9（AAV9）-GBA1处理GD患者细胞的体外模型，以评估GBA1酶活性、壳三糖酶活性、ER应激和破骨细胞分化。纵向双能X射线吸收测定法 （DXA）数据跟踪长期接受酶替代疗法（ERT）的GD患者的骨密度。

研究结果显示GBA1基因变异rs11264345与骨病风险增加显着相关 [P<0.002，OR=1.06]。GD患者细胞的体外AAV9-GBA1处理导致GBA1酶活性增强、壳三糖苷酶活性降低、内质网应激减少和破骨细胞分化减少。  

长期骨密度数据表明，在GD患者中尽早开始ERT治疗可以更大程度地改善骨密度。

团队提出ER应激升高和炎症小体激活是骨质疏松症进展的标志，提示有必要对GD患者进行临床监测。此外，GBA1基因中与疾病相关的变异可能构成特定人群易患骨质疏松症的危险因素。

参考文献：

Chung-Hsing, Wang,Yu-Nan, Huang,Wen-Ling, Liao et al. GBA1 as a risk gene for osteoporosis in the specific populations and its role in the development of Gaucher disease.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2024, 19: 0.