ARD：基因组测序和功能分析确定与系统性红斑狼疮相关MAP4K3/GLK种系和体细胞突变

2021-10-15 MedSci原创 MedSci原创

T细胞中的MAP4K3 (GLK)过表达诱导白细胞介素(IL)-17A产生和自身免疫反应。SLE患者的多个GLK种系和体细胞突变通过增加mRNA或蛋白质稳定性诱导GLK过表达。

T细胞中的MAP4K3 (GLK)过表达诱导白细胞介素(IL)-17A产生和自身免疫反应。GLK过表达T细胞数量与人系统性红斑狼疮(SLE)的严重程度相关；然而，目前尚不清楚 GLK是如何在SLE患者中上调的。

来自台湾的研究者在两个独立的来自不同医院/城市的队列中招募了181名SLE患者和250名没有SLE的个体（93名健康对照者和157名SLE患者的家庭成员）。外周血单核细胞的基因组DNA通过下一代测序鉴定GLK基因变异。识别出的GLK种系或体细胞变异通过定点突变和细胞转染，随后通过报告基因检测、质谱、免疫印迹、免疫共沉淀和原位邻近连接实验进行功能研究。

研究者从1号和2号队列的58名SLE患者中发现在GLK 3'非翻译区(UTR)更高的体细胞变异频率(chr2:39 477 124 A>G)；这些SLE患者的血清抗双链DNA水平升高和血清C3/C4水平降低。3'-UTR的这种体细胞突变增强了T细胞中的GLK mRNA水平。此外，研究者还在1号和2号SLE患者队列中确定了五个具有GLK (A410T) 的种系变异，以及1号队列中另外两名SLE患者的GLK (K650R) 种系变异。在2号队列的一个SLE患者上发现另一个GLK种系变异A579T。两个GLK突变(A410T)和GLK (K650R)抑制由新型E3连接酶makorin环指蛋白4 (MKRN4)诱导的GLK泛素化，使GLK蛋白稳定存在。

结论：

SLE患者的多个GLK种系和体细胞突变通过增加mRNA或蛋白质稳定性诱导GLK过表达。

出处：

Chuang HC, Hung WT, Chen YM, Hsu PM, Yen JH, Lan JL, Tan TH. Genomic sequencing and functional analyses identify MAP4K3/GLK germline and somatic variants associated with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2021 Oct 5:annrheumdis-2021-221010. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221010. Epub ahead of print. PMID: 34610951.

版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言