Blood：在FLT3ITD急性髓系白血病中，FLT3酪氨酸激酶抑制剂处理可暴露谷氨酰胺水解的代谢依赖性

2018-02-21 MedSci MedSci原创

FLT3酪氨酸激酶抑制剂急性髓系白血病谷氨酰胺水解

中心点：FLT3ITD酪氨酸激酶（TK）抑制剂在不影响谷氨酰胺代谢的情况下，抑制糖酵解和葡萄糖利用。FLT3 TK活性的靶点和谷氨酰胺代谢相结合，可降低体内外FLT3ITD突变细胞的白血病致病潜能。摘要：FLT3内部串联重复（FLT3ITD）是急性髓系白血病（AML）的常见突变，与患者预后差相关。尽管新一代的FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显现出客观的结果，但FLT3ITD的AML患者的预后仍不

中心点：

FLT3ITD酪氨酸激酶（TK）抑制剂在不影响谷氨酰胺代谢的情况下，抑制糖酵解和葡萄糖利用。

FLT3 TK活性的靶点和谷氨酰胺代谢相结合，可降低体内外FLT3ITD突变细胞的白血病致病潜能。

摘要：

FLT3内部串联重复（FLT3ITD）是急性髓系白血病（AML）的常见突变，与患者预后差相关。尽管新一代的FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显现出客观的结果，但FLT3ITD的AML患者的预后仍不容乐观，故此，研究人员尝试探索新的特异性的有效的可针对AML高侵袭性亚型的治疗靶点。

利用无偏移的全基因组范围的CRISPR/Case9技术，研究人员发现GLS——谷氨酰胺代谢过程中的第一种酶——可与FLT3-TKI治疗联合发挥致命作用。利用互补的代谢组学和基因表达分析，研究人员证实，谷氨酰胺代谢，通过其支持线粒体功能和细胞氧化还原代谢的能力，成为FLT3ITD AML的代谢依赖，特别是暴露在FLT3-TKI治疗时。研究人员将上述发现扩展至其他酪氨酸激酶（TK）活化突变驱动的AML亚型，验证了GLS在原发性AML和活体模型中可作为临床切实可行的治疗靶点的作用。

本研究工作突出了代谢性适应是对多种TKI耐药的一种耐药机制，并提示在FLT3ITD与其他TK激活突变驱动的白血病中，谷氨酰胺降解与特异性TKI结合，可作为一种治疗性靶向的薄弱点。

原始出处：

Paolo Gallipoli，et al. Glutaminolysis is a metabolic dependency in FLT3ITD acute myeloid leukemia unmasked by FLT3 tyrosine kinase inhibition. Blood  2018  ：blood-2017-12-820035；  doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-12-820035

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