JAMA子刊超万人研究：降脂药物竟能影响癌症进展？

乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，也是女性癌症死亡的最主要原因之一。据估计，每年有超过200万人罹患乳腺癌，超过68万人死于乳腺癌。既往多项研究表明，他汀类药物可能对乳腺癌患者的生存有益。不过截至目前，他汀类药物以及胆固醇水平与乳腺癌患者结局之间有何独立关联，尚缺乏可靠的研究证据。

近日，JAMA Network Open发表的一项重磅队列研究表明，他汀类药物或可通过降低胆固醇水平潜在降低乳腺癌死亡风险；血清胆固醇水平可能是乳腺癌死亡风险的一个重要因素。值得一提的是，校正胆固醇水平后的分析结果显示，乳腺癌诊断后他汀类药物的使用与乳腺癌的死亡风险降低相关，且随着他汀类药物使用强度的增加，乳腺癌死亡风险可进一步降低。这一发现表明，他汀类药物还可能通过降低胆固醇水平以外的机制影响乳腺癌结局。

截图来源：JAMA Network Open

羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是肝细胞合成胆固醇过程的限速酶，抑制HMG-CoA还原酶可减少内源性胆固醇的合成。他汀类药物又叫HMG-CoA还原酶抑制剂，目前已被广泛应用于心血管疾病的一级和二级预防。

论文指出，一方面，他汀类药物或可通过降低血清脂蛋白水平（胆固醇是雌激素生物合成所需的前体）间接影响乳腺癌进展；另外一方面，他汀类药物或可通过改变细胞内信号通路直接影响乳腺癌进展。当前这项研究基于芬兰全国性队列患者数据，评估了血清胆固醇水平、他汀类药物使用情况与乳腺癌死亡率之间的相关性。

该队列由1995年1月1日~2013年12月31日芬兰新诊断的浸润性乳腺癌患者（13378例）组成。这些患者的中位年龄为62岁，确诊乳腺癌后的中位随访时间为4.5年。随访期间共有16.4%的患者死亡（7.0%的患者死于乳腺癌）。

此外，研究人员还收集了患者的血清脂质水平（包括总胆固醇、高密度脂蛋白[HDL]、低密度脂蛋白[LDL]、甘油三酯）和激素受体状态数据。统计数据显示，共有31.2%的患者在乳腺癌诊断前总胆固醇水平升高（>193.05 mg/dL），50.3%的患者在诊断后总胆固醇水平升高。在所有患者中，有40.7%曾使用过他汀类药物。

多变量校正分析的结果显示：与乳腺癌诊断前未使用他汀类药物的患者相比，诊断前使用他汀类药物与患者的乳腺癌死亡风险升高相关（HR=1.41；95% CI 1.18~1.68；P<0.001）。即使是校正了总胆固醇水平，分析结果仍然显示，诊断前他汀类药物的使用是乳腺癌死亡的风险因素（HR=1.22；95% CI 1.02~1.46；P=0.03）。

与此相对的是，校正脂质参数后的分析结果显示，诊断后他汀类药物的使用与乳腺癌死亡风险降低显著相关（HR=0.85；95% CI 0.73~1.00；P=0.05）。不仅如此，随着他汀类药物治疗强度的增加，乳腺癌死亡风险降低幅度也更大。

值得强调的是，共有980例患者在乳腺癌诊断后开始服用他汀类药物。其中，781例患者的胆固醇水平随后下降，199例患者的胆固醇水平与治疗前相似或升高。根据患者服用他汀类药物后胆固醇水平的变化情况进行分层，分析结果显示：在总胆固醇水平降低的患者中，诊断后服用他汀类药物与乳腺癌死亡风险降低显著相关（HR=0.49；95% CI 0.32~0.75；P=0.001）；在胆固醇水平未降低，或胆固醇水平在治疗后升高的患者中，乳腺癌死亡风险的降低则并不显著（HR=0.69；95% CI 0.34~1.40；P=0.30）。

此外，在雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者中，研究人员也同样观察到，他汀类药物的使用与乳腺癌死亡风险降低显著相关（HR=0.82；95% CI 0.68~0.99；P=0.03）。校正血清胆固醇水平后的分析结果显示，与未接受他汀类药物治疗的患者相比，接受他汀类药物治疗的患者乳腺癌死亡风险显著降低近20%（HR=0.80；95% CI 0.72~0.88；P<0.001）。

总之，当前这项队列研究的分析结果显示，与诊断后未接受他汀类药物治疗相比，诊断后接受他汀类药物治疗与乳腺癌死亡风险降低相关，且风险降低幅度与患者他汀类药物治疗后血清胆固醇水平的变化程度相关。这一发现表明，利用他汀类药物进行降胆固醇治疗可能对乳腺癌患者有益。

参考资料

[1] Mika O. Murto et al., Statin Use, Cholesterol Level, and Mortality Among Females With Breast Cancer. JAMA Network Open (2023). DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.43861