浦侃裔最新JACS：声动力Nano-LYTACs逆转肿瘤免疫抑制性微环境

细胞外和跨膜蛋白约占肿瘤中所有蛋白质编码基因的40%，在塑造肿瘤免疫抑制微环境（TIME）中起着至关重要的作用。然而，虽然蛋白质降解疗法已应用于癌症细胞的膜蛋白，但很少扩展到免疫细胞。

有鉴于此，南洋理工大学浦侃裔教授等人报道了一种聚合物纳米溶酶体靶向嵌合物（nano-LYTAC），其可在M2巨噬细胞上经历膜蛋白降解，并产生用于癌症联合免疫疗法的声动力学效应。与传统抑制剂相比，nano-LYTAC对白细胞介素4受体（IL-4R）具有更高的降解效率。更重要的是，研究表明，纳米LYTAC对M2巨噬细胞功能的影响是浓度依赖性的：在低浓度下下调M2巨噬细胞的CD206表达和白细胞介素10（IL-10）分泌，而在高浓度下可触发其凋亡。此外，发现nano-LYTAC具有较长的肿瘤滞留时间（>48小时），允许单剂量进行多种声动力学治疗。这种由nano-LYTAC介导的协同声动力免疫疗法通过抑制M2巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）的功能，以及促进树突状细胞（DCs）的成熟和T效应细胞（Teffs）的肿瘤浸润，有效地重新编程TIME，在临床前动物模型下完全抑制肿瘤生长，抑制肺转移，防止复发。相关工作以“Sonodynamic Nano-LYTACs Reverse Tumor Immunosuppressive Microenvironment for Cancer Immunotherapy”为题发表在JACS。

【文章要点】

低强度超声（US）诱导的声动力疗法（SDT）是逆转TIME的一种可选策略。与放疗、光疗和化疗等其他癌症治疗策略相比，SDT提供了一种通过局部照射消融深层组织（>10cm）肿瘤的更精确、更安全的方法。在声辐照后，声敏化剂能够通过产生细胞毒性活性氧（ROS）来引发肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD），从而从垂死的肿瘤细胞中释放损伤相关模式（DAMP），以增强肿瘤的免疫原性。受此启发， SDT可与PROTAC结合降解细胞内蛋白质以重新编程TIME，包括靶向PROTAC的含溴结构域蛋白4（BRD4）用于免疫检查点抑制或靶向PROTAC的烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）用于消除髓系抑制细胞（MDSC）。然而，考虑到细胞外和跨膜蛋白含有肿瘤中所有蛋白质编码基因的40%的产物，降解这些蛋白质对于肿瘤抑制和TIME重编程至关重要。因此，将用于细胞外或跨膜蛋白降解的LYTAC与SDT整合在癌症免疫治疗中是有前景的。为此，作者介绍了一种半导体聚合物nano-LYTAC（SPNly），用于癌症的联合声动力学免疫疗法（图1）。该SPNly包含一个半导体聚合物骨架（PCPDTODBT），通过聚乙二醇（PEG）连接体与IL-4受体（IL-4R）靶向肽片段（IL4Rp）和溶酶体分选肽片段（LSP）偶联。

图1 nano-LYTAC（SPNly）的化学结构

在US照射下，SPNly可产生¹O₂以消除癌症细胞，并诱导癌症ICD以提高癌症免疫原性。此外，这种SPNly可靶向M2巨噬细胞上高度表达的IL-4R，并增强溶酶体中IL-4R的内化和降解。在低浓度SPNly下，M2巨噬细胞的功能通过降低CD206表达和白细胞介素10（IL-10）分泌而下调，而在高浓度下，作者也首次发现SPNly诱导的IL-4R降解可诱导M2巨噬细胞凋亡。因此，这种SPNly可以通过整合SDT与LYTAC介导的M2抑制来重新编程TIME，从而完全抑制肿瘤生长，抑制肺转移，并防止小鼠模型中的复发（图2）。

图2 免疫治疗示意图

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