【衡道丨笔记】卵巢癌分子病理研究进展

 卵巢癌二元分型

卵巢癌是一种具有不同分子表型、发病机制以及不同预后的一组高度异质性肿瘤。依据病理形态学及分子生物学分析，将卵巢癌分为I型和II型。

I型卵巢癌：

组织学类型为低级别浆液性癌和子宫内膜样癌，粘液性癌和透明细胞癌。存在KRAS、BRAF、PTEN、ARID1A和PIK3CA等基因的突变，BRCA和TP53野生型。

II型卵巢癌:

组织学类型为高级别浆液性癌，高级别子宫内膜样癌，癌肉瘤和未分化癌。RAS野生型，BRCA功能障碍或突变，TP53突变，广泛的DNA拷贝数变化。

I型和II型是基于肿瘤发生的信号通路不同进行分型，并非病理组织分类。

但二元论分型无法满足当前临床治疗的需求。

 卵巢癌分子研究进展——BRCA-HRR-HRD

卵巢癌基因突变情况

卵巢癌相关基因突变的多样性比白血病或甲状腺癌高；

卵巢癌是一种有明显的家族遗传倾向疾病，约五分之一的卵巢癌发病与遗传基因相关，其中65%~85%是由于BRCA胚系突变引起的；

BRCA1/2基因

乳腺癌易感基因(BRCA)

• 包括BRCA1/BRCA2

• 分别于1990年、1994年发现

• 是重要的抑癌基因和肿瘤易感基因

• BRAC1/2通过同源重组修复途径对DNA双链断裂进行修复

• BRCA蛋白功能缺陷，会影响基因组稳定性，导致癌症的发生

胚系突变(germlinemutation)

来源于生殖细胞(卵子/精子)，在受精过程中被遗传给后代；

胚系突变被复制到身体的每一个细胞中；

后代配子一半配子存在突变。

体细胞突变(somaticmutation)

发生在除生殖细胞以外的机体细胞中的突变，体细胞中的BRCA突变发生在肿瘤细胞的BRCA基因上；

体细胞突变不会遗传给后代。

BRCA胚系突变增加了卵巢癌的发病风险：BRCA1/2胚系突变使女性卵巢癌风险提高10-30倍

BRCA基因突变相关性卵巢癌

• BRCA1/2胚系突变携带者终生累积患卵巢癌风险分别达54%和23%；

• 临床分期晚(就诊时70%的患者已处于晚期)；

• 铂类化疗较敏感；

• PARPi效果好；

• BRCA胚系突变提示更好预后，且BRCA2突变者预后好于BRCA1突变。

BRCA-HRR-HRD

除BRCA突变之外，还有其他因素导致HRD

当同源重组修复相关基因发生突变或缺失时基因组损伤累积，肿瘤发生的风险增加。

BRCA1/2突变与PARPi

BRCA突变是导致HRD的原因之一，而BRCA突变阳性和HRD都是PARPi的适应症，越来越多的临床研究结果也在证实着这一点。

BRCA1/2突变与PARPi临床研究

SOLO-1: BRCA突变的患者越早使用PARPi，生存获益越多。

奥拉帕利降低一线BRCAm卵巢癌患者疾病进展或死亡风险70%，预计中位PFS延长36个月。

SOLO-1探索性分析发现，对比BRCA1，BRCA2突变阳性患者有更大获益的趋势。

HRR基因突变与PARPi临床研究

PRIMA ( 尼拉帕利一线维持 ) : 一线维持治疗基于HRD类型PFS获益。

• 尼拉帕利在HRD亚组(BRCA突变和BRCA野生型)中达到相似的临床获益；

• 尼拉帕利在HR正常的亚组中达到显著的临床获益，使进展或死亡的风险降低了32%。

BRCA不是PARPi唯一的预测因子，HRD检测可以帮助识别包括BRCA突变在内的更多的PARPi敏感患者。（HRD较BRCA多筛选出约20%PARPi获益人群）

卵巢癌治疗:PARPi相关分子标记物

PARP抑制剂广泛应用于临床，有效地延长了晚期卵巢癌患者的无进展生存期，改变了卵巢癌的治疗格局。

目前已经获批的PARPi用药标准主要包括BRCA突变阳性和同源重组修复缺陷(HRD)两类。根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌患者必须检测的生物标志物之一；部分指南也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。

PARPi生物标志物检测推荐如下：

• 推荐所有非粘液性卵巢癌患者在初次病理学检查确诊时，明确肿瘤BRCA1/2的突变（包括胚系和体细胞突变）状态；

• 对于新诊断的晚期卵巢癌患者（目前主要证据在高级别浆液性卵巢癌和高级别子宫内膜样癌），建议进行HRD（包括BRCA1/2和HRDscore）检测；

• 对于铂敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2突变状态及HRD状态并不作为含铂类药物化疗后PARPi维持治疗的选择标准，但对于患者疗效预测及预后判断具有一定的参考价值