病例： Ⅳ期左乳腺癌肝转移并胸膜转移患者，妥妥双靶如何显效？
2019-12-02 徐凡 肿瘤资讯
HER2阳性乳腺癌素高度依赖HER2通路增殖转移，抗HER2治疗的应用，可以高效抑制肿瘤生长。对于HER2阳性早期患者，1年辅助曲妥珠单抗治疗已经成为目前的标准方案，可以有效降低疾病复发风险，对于有高危复发风险的患者，双靶的辅助治疗能带来更大的获益。对于辅助治疗阶段未接受抗HER2治疗的患者，晚期阶段应该积极的抗HER2治疗，为患者争取长期生存的机会。
HER2阳性乳腺癌素高度依赖HER2通路增殖转移，抗HER2治疗的应用，可以高效抑制肿瘤生长。对于HER2阳性早期患者，1年辅助曲妥珠单抗治疗已经成为目前的标准方案，可以有效降低疾病复发风险，对于有高危复发风险的患者，双靶的辅助治疗能带来更大的获益。对于辅助治疗阶段未接受抗HER2治疗的患者，晚期阶段应该积极的抗HER2治疗，为患者争取长期生存的机会。
基本情况
患者女性，现年41岁，发病年龄38岁，时未绝经，平素月经规律，既往体健，否认其他疾病和传染病史，无家族遗传病史。
初始诊断
2016年1月
因“左乳肿物”，外院行左乳腺癌简化根治术+左侧前哨淋巴结活检术。
病理
左乳非特殊型浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma， IDC）Ⅲ级伴高级别导管内癌，肿物大小约8 cm × 6 cm × 3 cm。癌组织侵犯神经，基底、乳头及乳晕未见癌累及。前哨淋巴结见癌侵犯（2/10），腋窝淋巴结未见癌转移（0/5）。
免疫组化
ER（1+ 20%），PR（1+ 50%），HER2(3+)，Ki-67(+75%)。
术后诊断
左乳浸润性导管癌 ⅢA期 pT3N1M0，HR阳性/HER2阳性型。
辅助治疗
EC序贯D方案共8周期，因个人原因未行抗HER2靶向治疗和放疗；
2016年8月开始应用他莫昔芬进行辅助内分泌治疗。
第一次进展
2019年6月
因“ 腹胀、纳差、活动后胸闷气短且进行性加重”就诊。
血液生化肿瘤标志物，CEA：29.10 ng/ml，CA125：51.16 U/ml，CA15-3：108.90 U/ml。
胸部CT，双肺未见占位性病变，双侧胸腔积液。
腹部增强CT，肝脏多发转移瘤可能性大，最大者约为6.2 cm × 4.7 cm。
初步诊断，左乳腺癌肝转移并胸膜转移，双侧胸腔积液，左乳浸润性导管癌术后 Ⅳ期 pT3N1M1。
进一步检查
①行超声引导下胸腔积液穿刺置管引流术，送检胸水细胞学示：找到少数成团的癌细胞，倾向转移腺癌。
②行超声引导下肝脏病灶穿刺活检，细胞学找到较多成团的癌细胞，倾向腺癌。
③病理：腺癌，结合免疫组化结果，符合乳腺癌来源，免疫组化：ER（30%中等强度+），PR（10%弱+），HER2(2+)，Ki-67(30%+)，FISH检测提示HER2基因扩增阳性。
诊断
左乳腺癌肝转移并胸膜转移，恶性胸腔积液，左乳浸润性导管癌术后 Ⅳ期 pT3N1M1。
分子分型：HR阳性/HER2阳性型。
DFI：41个月。
晚期一线治疗
2019年6月21日
THP方案(紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)
具体用药方案为：紫杉醇 175 mg/m2 ivgtt q3w，曲妥珠单抗 首次8 mg/kg 后续6 mg/kg ivgtt q3w，帕妥珠单抗首次 840mg 后续 420mg ivgtt q3w。
2周期后TPH方案后
患者自感活动后胸闷气短症状明显较前缓解，腹胀、纳差症状较前明显改善。动态监测血液肿瘤标志物下降趋势明显。
胸部CT
双侧胸腔积液量较前明显减少。
腹部增强CT
肝转移灶较前明显数量减少、体积缩小。
2周期治疗后肝转移病灶
最大者直径约3.2 cm，较治疗前病灶最大径（6.2 cm）明显退缩，疗效评价PR（肝转移靶病灶缩小48.4%）。
一线治疗过程中不良反应评估
①腹泻：第1周期应用帕妥珠单抗后出现腹泻，不良反应事件评价为II级，考虑可能与帕妥珠单抗药物有关，予对症止泻后缓解。
②血液学毒性： 第2周期化疗结束后复查血常规提示中性粒细胞减少，不良反应事件评价为III级，考虑与紫杉醇药物化疗致骨髓抑制有关，予G-CSF对症升白后恢复。
李曼，医学博士，教授，博士研究生导师，大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科主任，辽宁省百千万人才百人层次，中国肿瘤临床学会理事，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员，辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员，辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员，辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员。
徐凡，硕士研究生，住院医师，大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科。
专家点评
王守满，教授、副主任医师、博士，中南大学湘雅医院乳腺科副主任，中国医师协会外科医师分会乳腺专业外科医师委员会青年委员，湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委，湖南省医学会普通外科专业委员会乳腺、甲状腺学组委员兼秘书，湖南省乳腺癌防治临床医学研究中心副主任。
点评
患者为绝经前女性，发病年龄38岁，术后病理分期ⅢA期 pT3N1M0，HR阳性HER阳性型，根治术完成EC序贯D方案共8周期辅助化疗，患者具备抗HER2辅助靶向治疗和辅助放疗指征，遗憾的是因个人原因未进行上述治疗，辅助内分泌治疗方案选择他莫昔芬单药考虑强度不足，可用OFS加强。另外，T3的肿块，HER2阳性，有术前新辅助治疗指针，一方面新辅能够缩瘤降期，另一方面可以观察术后是否达pCR，从而对辅助治疗的方案给予判断。CTNeoBC研究显示乳腺癌新辅助治疗后，PCR患者的生存优于Non-pCR的患者。Non-pCR的患者术后可考虑T-DM1的强化辅助治疗，KATHERINR研究显示，HER2阳性乳腺癌新辅后Non-pCR的患者术后使用T-DM1对比曲妥珠单抗，将3年iDFS从77%提高至88.3%（绝对差异11.3%）。根治术后3年余出现多发转移，DFI时间为41个月，复发后的分子分型仍然为HR阳性HER2阳性。依据《NCCN2019V3乳腺癌指南》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2019版》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2019版》，晚期一线方案首先考虑以曲妥珠单抗为基础的靶向联合治疗方案，CLEOPATRA研究证实“妥妥”双靶联合紫杉类方案中位PFS时间为18.5个月（HR 0.62，95% CI 0.51 ~ 0.75，P < 0.001），中位OS时间为56.5个月（HR 0.68，95% CI 0.56 ~ 0.84，P < 0.001）。
在2019年ASCO大会上，研究者进一步更新了CLEOPATRA研究最终的OS结果，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇仍具有显着的生存获益，中位OS分别为57.1 个月vs 40.8个月（绝对差值16.3个月；HR 0.69；95%CI：0.58 ~ 0.82）；两组的8年OS率分别达到37%和23%。在中国患者中，妥妥双靶方案用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PUFFIN研究结果也在今年ASCO大会发布，结果显示，在中国晚期HER2阳性患者中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗同样可以带来很大的获益，对中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗具有重要的指导意义。
鉴于患者肝转移负荷大，合并胸膜转移、恶性胸腔积液，因此最终选择紫杉醇联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（TPH方案）作为晚期一线方案。TPH方案6周（即2周期）后患者腹胀、纳差、胸闷气短症状明显缓解，影像检查提示肿瘤明显缩小，疗效评价为PR，双靶治疗效果立竿见影，展现了“妥妥”双靶方案对于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的绝对优势！本例患者在治疗开始后6周观察到双靶方案的疗效，而CLEOPATRA研究设计方案时预估首次起效时间（date of first respones）至少发生在治疗开始后的9周，而最佳整体疗效（best of overall response， CR 或PR）则预估在治疗开始后的13周得以确认。本例患者起效时间更早，更早获得临床获益。目前该例患者正在继续接受THP方案治疗中，待一线治疗达到疾病控制后，期待“妥妥”双靶联合内分泌方案能够在维持治疗阶段给该例HR阳性HER2阳性的晚期乳腺癌患者带来新的福音！
作者：徐凡
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