eLife：浙江大学陈卫团队揭示非编码RNA调控2型糖尿病血管内皮功能障碍的新机制

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因，超过30%的2型糖尿病患者患有心血管并发症，而50%的2型糖尿病患者死亡是由心血管疾病造成的。血管内皮功能障碍是2型糖尿病发展为心血管疾病的始动因素。高血糖、过多的游离脂肪酸，胰岛素抵抗等因素，会导致血管内皮中过量的活性氧产生、抑制内皮中一氧化氮的生成和促进内皮型一氧化氮合酶的解偶联，从而促进内皮功能障碍的发展，并且削弱了内皮介导的血管舒张功能，破坏内皮屏障，促进心血管疾病的发展。当前亟需探明2型糖尿病诱导的内皮功能障碍分子机制，以期为临床干预提供理论基础。

近日，浙江大学生物系统工程与食品科学学院陈卫教授团队在eLife 在线发表题为“Circular RNA HMGCS1 sponges MIR4521 to aggravate type 2 diabetes-induced vascular endothelial dysfunction”的研究论文，该论文阐明了circHMGCS1和MIR4521在2型糖尿病血管内皮功能障碍中的生理作用和相互作用机制，并表明了调节circHMGCS1和MIR4521的表达可作为预防2型糖尿病相关心血管疾病的潜在策略。此外，该论文的发现为揭示非编码RNA在2型糖尿病及其相关并发症中的调控作用提供了一条新的技术途径。

心血管疾病是2型糖尿病患者发病和死亡的主要原因。据估计，2型糖尿病患者的心血管疾病发病率至少比非糖尿病患者高2至4倍。2型糖尿病会导致异常代谢状况，包括慢性高血糖、血脂异常、胰岛素抵抗、炎症和氧化应激。这些过程最终导致血管内皮损伤，破坏血管稳态的维持，从而促进心血管疾病的发展。血管内皮功能障碍被认为是2型糖尿病各阶段血管并发症的潜在基础。然而，在糖尿病引起的血管损伤中，关键分子触发内皮功能障碍的机制仍不清楚。为了明确这一具体分子机制，作者团队从非编码RNA调控角度探究了其对2型糖尿病血管内皮功能障碍的作用机制，综合运用转录组学、腺相关病毒、双荧光素酶、RNA荧光原位杂交和免疫共沉淀等技术，在细胞、动物和分子水平深入揭示了非编码RNA在调控2型糖尿病血管内皮功能的分子机制。

circRNA在内皮细胞功能障碍中的表达差异（图源自eLife ）

作者团队发现了环状RNA（circRNA）在糖尿病内皮细胞中表达上调，其中circHMGCS1因其高丰度和稳定性而受到关注。并且circHMGCS1过表达通过促进血管内皮功能障碍。研究还揭示了microRNA——MIR4521与circHMGCS1的相互作用：MIR4521在内皮功能障碍中的表达显著降低，但其过表达能够减缓内皮功能障碍的发展。此外，精氨酸酶1作为MIR4521的下游靶点，其活性和表达在内皮功能障碍中显著增加，并且circHMGCS1和MIR4521的相互作用调控精氨酸酶1的表达。反之，精氨酸酶1的表达缺失导致circHMGCS1与MIR4521无法调控内皮功能。因此，circHMGCS1、MIR4521和ARG1共同构成了调控2型糖尿病血管内皮功能障碍的ceRNA网络。因此，通过靶向抑制circHMGCS1或过表达MIR4521，可能成为治疗2型糖尿病血管内皮功能障碍的有效策略，为2型糖尿病相关心血管疾病的治疗提供了新的分子靶点。

论文参考信息：

https://elifesciences.org/articles/97267