患上糖尿病，对生殖功能会有什么影响？您想知道的，都在这篇综述里！
2019-11-04 Heath Brothers 医咖会
众所周知，糖尿病与生殖障碍密切相关，随着糖尿病在全球的流行，以及1型和2型糖尿病在年轻女性中的发病率持续增加，临床医生将面临越来越多的生殖问题的挑战。今天分享的这篇文章，作者围绕糖尿病对女性生殖功能在各个生命阶段的影响进行了全面总结，内容相当全面，正如文章标题，你想知道的，都包括在这篇文章里了，主要内容包括以下几个方面：月经紊乱糖尿病与生殖功能的相互作用机制糖尿病与多囊卵巢综合征生育能力妊娠期
今天分享的这篇文章，作者围绕糖尿病对女性生殖功能在各个生命阶段的影响进行了全面总结，内容相当全面，正如文章标题，你想知道的，都包括在这篇文章里了，主要内容包括以下几个方面：
月经紊乱
糖尿病与生殖功能的相互作用机制
糖尿病与多囊卵巢综合征
生育能力
妊娠期并发症
更年期
糖尿病与月经紊乱
对于1型糖尿病，既往研究显示：相比非1型糖尿病妇女，1型糖尿病患者发生月经失调的比例要高的多。事实上，在胰岛素引入治疗之前，在1型糖尿病患者中，原发性/继发性闭经，不孕不育，青春期发育缺失等现象非常常见。
除此之外，1型糖尿病患者月经初潮年龄较晚与糖尿病肾病和视网膜病变的风险加倍相关，以及糖尿病发病年龄和月经初潮年龄之间存在反向关系，这可能与代谢控制不良有关。
虽然在胰岛素引入和随后的强化治疗之后，月经失调的比例有所下降，但这些异常仍然很普遍。
在近些年1型糖尿病的研究中，观察到的最常见的月经紊乱的症状包括：月经稀发和周期延长。尤其是在1型糖尿病的青少年患者中，月经紊乱的患病率约20-80%，而1型糖尿病的成年女性中，月经失调的患病率为20-40%。
有前瞻性研究显示：患者1型糖尿病的女性发生月经异常的风险是无1型糖尿病患者的6倍，并且随着HbA1c的增加，风险变得更大，HbA1c每增加1%，月经周期即延长5天，这进一步强调了1型糖尿病患者代谢状况和生殖功能障碍之间的关系。
对于2型糖尿病患者，虽然既往研究显示：月经初潮较早的女性在晚年患2型糖尿病的风险较高，但由于青春期前女孩中2型糖尿病的患病率极低，因此并没有关于2型糖尿病青少年月经初潮时间的研究。但是有研究显示：相比非糖尿病患者，患2型糖尿病的女性月经过少的发病率要明显升高。
曾经一项针对对190名新诊断为2型糖尿病的青春期女孩进行的多中心研究显示：21%的女孩伴随月经不规律症状，并与BMI升高以及性激素和性激素结合球蛋白(SHBG)浓度的改变相关。
实际上，在2型糖尿病患者中，由于与肥胖之间存在交互作用，胰岛素抵抗和生殖功能变得更加相关，并且BMI增加，与排卵功能障碍和月经周期异常密切相关，并独立于糖尿病。脂肪的分布也影响月经失调，对于月经失调，腰臀比的增加似乎预示着20-40岁女性患月经稀发的风险更高。
另一个存在交互作用的因素是多囊卵巢综合征，在早发型2型糖尿病患者中很多见，也是胰岛素抵抗和肥胖的基础，与生殖异常相关。目前尚不清楚，对于不合并多囊卵巢综合征或体重超标的2型糖尿病患者，或其他类型糖尿病，如MODY，是否有月经不调。因此仍需更多的来研究来阐明多囊卵巢综合征、2型糖尿病和肥胖之间的相互作用。
糖尿病与生殖功能的相互作用机制
1型糖尿病与下丘脑-垂体功能
早在1925年，Joslin就描述了胰岛素治疗对糖尿病妇女生殖功能的重要影响。在青春期延迟和原发性和继发性闭经的1型糖尿病妇女中，胰岛素治疗改善了青春期发育和月经周期。
低促性腺素性功能减退症在胰岛素绝对缺乏患者中相当常见，因为胰岛素是下丘脑-垂体-性腺轴的重要调节因子(图2)。通过使用链脲佐菌素处理过后的小鼠（严重胰岛素缺乏的动物模型）进行的相关研究，加深了人们对糖尿病与性腺功能关系的理解。
研究中小鼠表现为：无法控制的高血糖，代谢分解状态，脂肪质量减少，血清瘦素浓度降低。胰岛素和瘦素缺乏可抑制中枢神经系统Kispeptin的表达，而Kisspeptin是GnRH的一个重要刺激。
在没有胰岛素的情况下，外源性给予Kispeptin可以逆转性腺功能减退。有人提出1型糖尿病妇女性腺功能减退机制可能包括：高血糖对下丘脑分泌GnRH的抑制作用(图2)，但相关研究较少。除Kisspeptin外，中枢神经系统介质的变化也可能在GnRH分泌减少中起作用。不管机制如何，代谢异常似乎对生殖功能有有害影响。
继发性性腺功能低下，引起的雌激素缺失，可能引起1型糖尿病女性相关并发症。而且1型糖尿病患者心血管疾病和骨量减少的发生相对较早，继发性性腺功能低下所致的雌激素缺乏支持这一结果。因此，为了减少长期并发症，1型糖尿病需要通过直接和间接（通过生殖功能）的方法来获得最佳血糖控制。
糖尿病、胰岛素与卵巢病理学
胰岛素，胰岛素抵抗和高血糖都可能导致1型/2型糖尿病患者的卵巢功能障碍。在卵巢的多个部个部位均可以表达胰岛素受体，胰岛素与胰岛素受体，以及卵巢胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体结合，模拟FSH和LH刺激卵巢，其作用称为协同促性腺激素。
体外研究表明，胰岛素可以刺激这些受体，增加颗粒细胞和膜细胞产生的雄激素、雌激素和孕酮。血清胰岛素和睾酮浓度呈正相关，而通过提高胰岛素敏感性的治疗方法，可以降低雄激素浓度。
而在1型糖尿病中，皮下胰岛素被直接吸收到全身循环系统，可以避开肝脏首过效应，从而使卵巢胰岛素暴露水平增加。长期暴露于高浓度胰岛素会通过刺激卵巢INS和IGF-1受体，导致卵巢雄激素分泌增加。这些因素导致1型糖尿病中多囊卵巢综合征的增加。此外，在1型糖尿病中，慢性高血糖可能通过晚期糖基化终末产物及其受体，对卵泡生成和卵巢功能造成影响。
对于2型糖尿病，由于内源性胰岛素抵抗和高胰岛素血症，可通过刺激卵巢颗粒细胞，引起卵巢增大，并伴有大量小的生长卵泡，这是2型糖尿病中多囊卵巢形态增加的原因。胰岛素抵抗也可以通过阻止大的优势卵泡的招募影响排卵。
在2型糖尿病中，内源性高胰岛素血症驱动了高雄激素血症的产生。随着2型糖尿病病程的进展，β细胞功能降低，并且经常需要外源性胰岛素治疗，再次使卵巢暴露在高浓度胰岛素下（如1型糖尿病一样）。
除此之外，对于其他合并胰岛素减少的单基因糖尿病患者，如MODY，目前尚无相关研究。但总体而言，当卵巢胰岛素暴露增加时，由于内源性或外源性胰岛素，就有可能发生多囊卵巢，排卵障碍和高雄激素血症等异常。
糖尿病和多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征是育龄妇女中最常见的一种内分泌疾病，患病率高达8-13%。多囊卵巢综合征是一种以胰岛素抵抗和肥胖为基础，并具有异质性一种疾病状态。成人的诊断主要是基于以下标准中的任意2项：
排卵或月经功能障碍
高雄激素血症
超声显示多囊卵巢形态
由于1型糖尿病需使用外源性胰岛素治疗，以及2型糖尿病的内源性高胰岛素血症和胰岛素治疗，多囊卵巢综合征在糖尿病患者中的患病率预计会增加，但是在临床上却一直未得到重视。临床处理可参考：2018 PCOS国际指南（PMID： 30052961 ）
1型糖尿病与多囊卵巢综合征
有荟萃分析显示：在1型糖尿病女性中，合并多囊卵巢综合征比例高达24%，这远高于一般人群。在上文中，作者强调1型糖尿病患者，由于外源性胰岛素治疗，可引起高雄激素血症、排卵和月经紊乱。
胰岛素强化治疗目前是1型糖尿病的标准治疗，可以改善血糖，减少微血管和心血管并发症，尽管代价是体重增加。在DCCT研究中，接受胰岛素强化治疗患者，6年内体重平均增加4.75 kg，而且相比常规治疗重，超重风险亦更高。
总体而言，胰岛素强化治疗的增加，引起了多囊卵巢综合征的出现和1型糖尿病患者肥胖率的上升，并导致胰岛素抵抗-胰岛素剂量增加-体重增加的恶性循环。
值得注意的是：1型糖尿病女性多囊卵巢综合征的生化和临床表现可能与单独患有多囊卵巢综合征的女性不同。1型糖尿病女性SHBG水平可能升高或正常，这是由于肝脏胰岛素浓度低，而且游离雄激素浓度比无糖尿病的多囊卵巢综合征女性低（SHBG降低）。
尽管之前没有这样的框架，1型糖尿病可能会导致所谓的继发性多囊卵巢综合征。多囊卵巢综合征在1型糖尿病女性中也可能被忽略，但是，鉴于其对生殖功能障碍的影响，潜在的体重增加和不利的代谢特征，在处理1型糖尿病和预防育龄女性并发症时，需要考虑多囊卵巢综合征。
2型糖尿病与多囊卵巢综合征
对于2型糖尿病患者，多囊卵巢综合征是导致女性血糖异常和2型糖尿病患者负担增加的重要因素，而且在2型糖尿病患者中，多囊卵巢形态更常见，有研究显示：印度女性和土耳其女性的患病率分别高达61%和34%。
如前所述，肥胖，胰岛素抵抗，高胰岛素血症，2型糖尿病和多囊卵巢综合征都对生殖功能有影响，并相互关联。但目前的证据不足以梳理出每种因素对生殖功能障碍的相对贡献，需进一步的大型纵向队列研究明确这些关系。
无论多囊卵巢综合征的病因是内源性胰岛素(2型糖尿病)，还是继发于外源性高胰岛素血症(1型/2型糖尿病)，多囊卵巢综合征与糖尿病之间的相互作用以及对生殖健康的影响都需要更多的认识和管理。同样的，都需要进一步强调推广健康的生活方式和体重管理。
糖尿病多囊卵巢综合征治疗总结
临床医生应定期审查糖尿病女性的胰岛素剂量、体重增加、BMI和腰围，重点是预防过度体重增加
在患有月经功能障碍、高雄激素或肥胖的1型和2型糖尿病女性中，应考虑多囊卵巢综合征
建议多囊卵巢综合征的女性进行2型糖尿病筛查
鼓励患有糖尿病和多囊卵巢综合征的女性每年进行心血管危险因素评估
对于合并月经功能障碍和高雄激素血症患者，应采取生活方式干预，必要时可结合口服避孕药。
二甲双胍已被证实具有代谢益处，可考虑用于1型或2型糖尿病和多囊卵巢综合征的女性
生育能力
针对糖尿病对妊娠女性生育能力影响的研究很少，其中一项对1999年-2008年间登记的孕妇队列研究表明，与没有糖尿病的女性相比，患有两种类型糖尿病的女性的受孕率分别降低了24%（1型）和36%（2型），然而这种受孕率的下降可能是因为与多囊卵巢综合征的高发病率重叠，在这方面仍需要更多的研究去明确。
妊娠期并发症
既往研究显示：糖尿病女性（1型和2型）发生妊娠并发症的风险增加。本文作者重点对妊娠丢失，大于胎龄儿和巨大儿、以及先兆子痫进行了讨论。对糖尿病患者妊娠结局的系统回顾可参考：[PMID： 29356835]
妊娠丢失
一直以来，孕前合并糖尿病会增加围产儿死亡率风险，包括自然流产和死产。有研究显示：相比普通人群，1型糖尿病的死产风险增加5倍，先天性畸形的风险增加10倍。血糖控制不佳会增加1型糖尿病流产风险，虽然随着糖尿病护理的改善，1型糖尿病女性的自然流产和死产的患病率似乎在下降，但 1型糖尿病的流产风险仍然明显高于一般人群。
而对于2型糖尿病，一项英国的研究显示：2型糖尿病女性发生婴儿死产风险增加2倍，围产期死亡率增加2.5倍，先天性畸形风险增加11倍。
尽管高龄和肥胖会放大2型糖尿病女性胎儿不良结局的风险，但血糖控制仍然是引起围产儿死亡率的一项重要决定因素，这一点与1型糖尿病女性相似。此外，相比正常人群，患有多囊卵巢综合征会增加流产风险，这可能会进一步导致糖尿病患者流产风险进一步增加。
巨大儿和大于胎龄儿
巨大儿和大于胎龄儿在患有糖尿病的女性中很普遍，在1型糖尿病母亲所生婴儿中，高达50%的新生儿出生体重超过90%百分位。孕前和怀孕期间，特别是孕晚期，血糖控制不佳是预测巨大儿的重要指标。
然而，在波兰1型糖尿病队列中，尽管妊娠期间血糖控制明显良好，巨大儿(定义为出生体重>4kg)的发生率仍高达23%，这表明存在血糖控制之外的其他因素在胎儿生长中发挥作用。除此之外，研究显示：1型糖尿病女性存在BMI增加和妊娠期体重增加过多的趋势，这两者均与1型糖尿病女性巨大儿和大于胎龄儿有关。
对于2型糖尿病女性，大于胎龄儿的发生率亦可高达30-40%。T2DM女性病程相对较短，因此HbA1c通常比1型糖尿病女性低，然而这一优势似乎被母亲超重和肥胖的上升趋势抵消。有研究发现：近一半患有2型糖尿病的女性有过多的妊娠体重增加，这与婴儿出生体重较高独立相关。随着妊娠期体重的过度增加，2型糖尿病的女性发生巨大儿，大于胎龄儿和剖腹产的风险会增加1倍。
另外，研究表明，在普通人群，以及糖尿病人群中，目前孕妇妊娠期体重过度增加的情况越来越普遍，并且独立于母亲BMI。因此强调孕前健康生活方式和体重管理，以及预防妊娠期体重过度增加，是优化糖尿病妇女胎儿结局的关键。
先兆子痫
研究显示：糖尿病会增加妊娠期间发生先兆子痫风险，尤其是患有1型糖尿病的女性，先兆子痫的风险增加2-5倍，而且血糖控制不良似乎是预测先兆子痫的可靠指标，HbA1c水平每增加一个百分点，先兆子痫的几率就增加1.5倍。
通常来说，1型糖尿病女性妊娠结局要差于2型糖尿病女性，尽管可能不同的医疗机构之间存在巨大差异。而且1型糖尿病女性比2型糖尿病女性发生低血糖的风险更大，而随着妊娠期胰岛素敏感性的变化，维持血糖稳定的困难会变得更加困难。此外，肥胖和血管病变会增加孕妇异常胎盘和先兆子痫的风险。这些风险的升高再次强调了在受孕前优化体重和代谢风险因素的重要性。
对于2型糖尿病女性，发生先兆子痫的风险是普通人群的两倍。肥胖和多囊卵巢综合征在2型糖尿病女性中很常见，而这两种疾病都是先兆子痫的共同危险因素。然而，肥胖和多囊卵巢综合征在多大程度上影响母婴结局尚不清楚。
瑞典一项大型队列研究的结果表明：母亲的肥胖只加剧了1型糖尿病女性的先兆子痫风险，即便如此，考虑到母亲的BMI、多囊卵巢综合征、2型糖尿病和妊娠并发症的总体风险之间的关系，糖尿病女性孕前理想的目标仍然是保持健康的体重。
更年期
1型糖尿病与更年期
既往有研究显示：1型糖尿病会使女性更年期提前，并且有学者提出如下假设：卵巢老化加速，自身免疫性卵泡炎，以及继发于胰岛素刺激的卵泡耗竭等。
其中一项针对1型糖尿病和家庭成员进行的研究发现：与健康人群以及无糖尿病的姐妹相比，1型糖尿病患者出现月经初潮时间较晚，并更早进入更年期，可导致生殖年限减少6年（17%），其中1型糖尿病状态和30岁之前月经不规律都是引起更年期提前的独立决定因素，但这项研究评估的是：1950-1965年间被诊断为1型糖尿病的女性，这表明她们不太可能使用胰岛素强化治疗，而在近些年的研究中（胰岛素强化治疗），发现1型糖尿病状态对自然绝经年龄的影响较温和。
一项大型的欧洲研究，调查了1992-2000年期间登记的25万名女性中，糖尿病和自然绝经年龄之间的关系，并没有发现其与糖尿病存在统计意义上的关联。然而，将糖尿病的发病年龄纳入影响因素时发现，相比无糖尿病的女性，在20岁之前被诊断的糖尿病女性会更早进入更年期，即使在调整年龄，吸烟和其他生殖因素后，这种关联仍存在。虽然这项研究并没有区分1型和2型糖尿病女性，但我们可以进行的合理的推断：即大多数在20岁之前被诊断为糖尿病的女性都患有1型糖尿病。
除此之外，一项来自于荷兰的横断面研究，研究对象为1993-1997年间招募的患有1型糖尿病的荷兰女性，结果显示：非糖尿病患者相比，1型糖尿病患者自然绝经平均年龄并没有区别(两组均为49.8岁)，在调整年龄、吸烟和产次后，亦未发现1型糖尿病与更年期提前有关，这与接受胰岛素治疗后血糖控制改善有关。
另外，令人惊讶的是，1型糖尿病的里程碑研究的后续随访研究（DCCT-EDIC）显示：胰岛素强化治疗组和常规治疗组的自然绝经年龄并没有差异，以及HbA1c水平或微血管并发症的存在并不影响自然绝经的年龄。
与这些形成对比的是，一项观察性研究显示：与一般人群相比，合并终末期肾病和增殖性视网膜病变的1型糖尿病女性更年期提前的风险增加。这些差异可能与DCCT-EDIC血糖控制更优，以及相对较低的微血管疾病患病率来解释。因此，血糖控制差可能会影响自然更年期的年龄，而严重的微血管并发症（长期代谢紊乱）可能预示着提前绝经的风险。
2型糖尿病与更年期
雌激素是调节体内脂肪分布和胰岛素敏感性的重要激素。更年期过渡期间的代谢变化包括体力活动和能量消耗的减少，导致体重增加，以及体脂的重新分布，特别是在腹部区域。虽然体重增加可能与年龄有关，但在更年期观察到的腹部脂肪增加似乎与年龄无关。
胰岛素分泌和胰岛素敏感性的损害也可在此期间发生，导致潜在增加患2型糖尿病的风险。中国的一项研究表明，与绝经年龄为46-52岁的女性相比，每推迟一年绝经年龄，糖尿病的出现就会减少2%。那些经历过早期绝经(45岁之前)的人2型糖尿病的发病率要高出20%。
除此之外，女性健康行动研究（ Women's Health Initiative study）对大量绝经后女性进行分析发现：生殖寿命(月经初潮年龄和绝经年龄之差)少于30年的女性比生殖寿命为36-40岁的女性患2型糖尿病的风险高出37%。在对实际年龄、初潮年龄和月经周期是否规律进行调整后，这些结果仍然显着。
尽管上述研究显示：更年期提前似乎与2型糖尿病风险增加有关，但多项观察性和纵向研究均显示：2型糖尿病风险与自然绝经年龄无关，即使在调整了年龄、代谢风险因素、BMI和吸烟等混杂因素后亦如此。
针对2型糖尿病女性对自然绝经年龄的影响的研究相对较少，因为疾病发病较晚，通常发生在绝经后。其中一项针对拉丁美洲2型糖尿病女性的大型研究发现：与没有糖尿病的女性相比，45岁以下的2型糖尿病女性提前绝经的风险增加三倍。相比1型糖尿病，2型糖尿病的异质性更高，尽管可能有提前绝经的趋势，但是针对2型糖尿病与绝经年龄的关系的这些研究结果并不一致。
结论
糖尿病女性在一生中将会面临多种生殖功能障碍，包括月经初潮延迟、周期异常、排卵功能障碍、多囊卵巢综合征、生育能力低下、妊娠并发症和潜在的绝经提前等等。
来自观察性和纵向队列研究证据均支持糖尿病患者发生月经失调和生殖障碍风险的增加，在1型糖尿病患者中，代谢控制不良可能导致下丘脑闭经，而在2型糖尿病患者中，潜在的肥胖和多囊卵巢综合征可能导致生殖障碍。
随着BMI和肥胖的流行趋势，将会对糖尿病患者的生殖健康产生不利影响，包括发生巨大胎儿和先兆子痫的风险等等，除此之外，由于卵巢胰岛素暴露增加，从而导致越来越多的糖尿病患者合并多囊卵巢综合征。
最后，与没有糖尿病的女性相比，患有糖尿病的女性会面临生殖寿命缩短的风险，这可能会增加患者发生心血管事件及骨量减少的风险。
参考文献：The Lancet Dibates Endocrinology，October 18， 2019，
DOI：https：//doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30345-6
作者：Heath Brothers
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