Adv Sci：浙江省人民医院王吉等团队利用3D打印乳房假体，可智能感应和靶向乳腺癌复发

乳房重建对于改善癌症手术后患者的外貌至关重要。传统的乳房假体不适合接受部分切除术的患者，并且无法检测和治疗局部复发。需要能够智能感知肿瘤复发并提供治疗的个性化形状假体。

2024年9月23日，浙江省人民医院王吉、浙江大学贺永、Ye Chenyang共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“3D-Printed Breast Prosthesis that Smartly Senses and Targets Breast Cancer Relapse”的研究论文。该研究开发了一种含有治疗性水凝胶的3D打印假体。

该水凝胶由聚乙烯醇与N1-(4-硼苄基)-N3-(4-硼苯基)-N1、N1、N3、N3-四甲基丙烷-1,3-二胺交联而成，可对肿瘤微环境中的活性氧(ROS)作出反应。具体而言，水凝胶中装载的铁死亡诱导剂RSL3可以引发肿瘤铁死亡。有趣的是，封装在ROS响应性水凝胶中的RSL3通过增加肿瘤浸润的CD4+T细胞、CD8+T细胞和M1巨噬细胞的数量，同时减少M2巨噬细胞的数量，发挥抗肿瘤作用。因此，这种新型假体不仅可以实现个性化形状重建，还可以检测和抑制肿瘤复发。这种美观和治疗功能的结合对于接受手术的乳腺癌患者非常有益。

乳腺癌是全球女性最常见的癌症，约占新诊断女性恶性肿瘤的30%，是癌症患者死亡的第二大原因（11.6%）。乳腺癌最常见的治疗方法是手术，包括全乳切除术和部分乳腺切除术。乳房重建通常是在手术后进行，以恢复乳房的形状。当患者因供体部位受损而拒绝使用自体皮瓣时，硅胶假体是乳房重建的唯一选择。然而，即使是最新的硅胶假体也主要为全乳切除术患者设计。对于接受部分乳腺切除术（例如切除三分之一的乳房）的患者，外科医生只能将剩余的切口边缘缝合在一起，导致外观不好看。到目前为止，还没有合适的假体可供商业化用于治疗部分乳腺切除术。最近，3D打印，一种增材制造技术，已被用于制造患者特定的构造。该技术在制造为部分乳腺切除术患者设计的形状个性化假体方面显示出巨大的潜力。然而，3D打印乳房假体的应用仍处于早期阶段，还需要进一步的研究。

对于接受乳房重建的患者来说，局部复发仍然是最关键的挑战。接受保乳手术的患者局部肿瘤复发率高达39%。即使术后辅助放疗，患者的局部肿瘤复发率仍高达14%。此外，目前的成像技术只能检测到细胞数超过106个恶性细胞的肿瘤。因此，开发一种能够特异性地感知和释放肿瘤部位治疗药物并同时为患者重建乳房的新型假体至关重要。为了实现肿瘤中的肿瘤特异性药物输送，水凝胶可以成为局部药物输送和原位癌症治疗的理想药物输送系统。此外，肿瘤微环境（TME）的特性可用于设计肿瘤特异性反应水凝胶。研究表明，高活性氧(ROS)和低pH值等TME特性能够成功触发肿瘤部位的水凝胶降解。有趣的是，ROS不仅有助于肿瘤发展，还会影响抗肿瘤免疫反应。最近的研究表明，利用ROS响应水凝胶在肿瘤部位释放治疗药物可能是一种有效的肿瘤治疗策略。因此，作者将这种ROS响应水凝胶与3D打印乳房假体相结合，创造出一种肿瘤特异性药物输送假体。

示意图展示智能定制乳房假体的制备及其在乳房重建和复发治疗中的应用（图源自Advanced Science ）

铁死亡是最近发现的一种细胞死亡形式，通过铁依赖性细胞膜脂质过氧化发生。最近的研究表明，乳腺癌特别容易受到铁死亡的影响。研究发现，诱导铁死亡的药物可以有效抑制包括乳腺癌在内的恶性肿瘤，并增强抗肿瘤免疫反应。RSL3是一种小分子铁死亡诱导剂，可抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的合成，而谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是主要的磷脂氢过氧化物(PLOOH)中和酶。GPX4失活会导致脂质过氧化物的积累，从而破坏细胞膜并最终导致细胞死亡。先前的研究报告称，RSL3可以成功抑制乳腺癌的发展。然而，封装在水凝胶中的RSL3是否也能有效抑制乳腺癌并以缓释方式发挥抗癌作用仍不清楚。

在作者之前的研究中，将Pluronic F127二丙烯酸酯(F127DA)与聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)混合（即PEGDA-F127DA），表现出优异的可打印性和机械性能。在本文中，作者使用PEGDA-F127DA作为制造个性化形状假体的理想材料。在假体内部，脂质体包裹的RSL3(RSL3@LIPO)被封装到ROS响应水凝胶(RSL3@LIPO@GEL)中，对肿瘤复发产生了显著的治疗效果。作者的结果表明，新设计的假体不仅可以重建乳房，还可以智能感知肿瘤并同时抑制肿瘤复发。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402345