NEJM：度普利尤单抗治疗COPD伴血液嗜酸性粒细胞显示2型炎症患者

鉴于炎症对COPD发病机制的重要性，寻找靶向免疫/炎症通路的药物一直是该疾病药物研发的重点。与近年来免疫/炎症通路其他适应症（如哮喘、类风湿性关节炎和炎症性肠病等）单克隆抗体药物开发屡屡成功形成鲜明对比的是，COPD领域似乎并不顺利。

事实上，葛兰素史克的Nucala（mepolizumab）是一种针对白细胞介素-5(IL-5)的单克隆抗体，可结合IL-5并阻止其与IL-5受体的相互作用，从而减少嗜酸性粒细胞成熟和存活。在mepolizumab治疗COPD安全性和有效性的两项关键研究（MEA117106和MEA117113）中，其中一项（MEA117113）在其主要疗效分析中未能达到预先设定的疗效统计阈值，也意味着失败。因此，生物治疗在COPD中的难度是相当大的。

另外，2018年5月，IL -5R单抗的阿斯利康Fasenra（benralizumab）作为双联或三联疗法附加疗法，治疗基于血嗜酸性粒细胞ModSev AECOPD两项关键III期试验已经相续遭遇失败，虽然可以预防COPD的恶化（见：NEJM:Benralizumab预防COPD恶化）。研究人员分析了来自GALATHEA和TERRANOVA的个体研究和汇总结果发现，Benralizumab治疗对血液嗜酸性粒细胞计数升高COPD人群具有较好的治疗效果（见：Lancet respir med：嗜酸性粒细胞计数高的COPD患者可获得较好的Benralizumab治疗效果）。这也让人认为抗炎治疗可能在COPD伴嗜酸性粒细胞计数升高人群中可能有疗效。

度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可阻断白介素-4和白介素-13的共用受体成分，而白介素-4和白介素-13是2型炎症的关键和核心驱动因素。一项3期试验纳入加重风险较高的慢性阻塞性肺病（COPD）伴2型炎症患者，度普利尤单抗在该试验中显示出疗效和安全性。目前并未明确上述发现可否在第二项3期试验中得到证实。

Dupixent在两项相同Ⅲ期临床试验都报告了积极的结果，主要终点是评估其与ICS、长效β受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）最大标准吸入三联疗法联用在52周对ModSev AECOPD/yr（即BEC≥300/μL）降低水平。2023年5月21日，BOREAS试验达到了主要终点，与安慰剂相比，Dupixent降低30%，研究结果也发表在NEJM上。同时，在2023年11月27日，NOTUS试验也达到了主要终点，与安慰剂相比，Dupixent可显著降低34%，证实了具有里程碑意义的BOREAS关键试验的结果，这两项相同的临床试验结果相互印证。这次在NEJM上发表完整的结果。

关键点：

• 52 周内中度或重度 COPD 恶化减少 34%（p<0.001），这是主要终点。
• 12 周时肺功能（支气管扩张剂前 FEV1）较基线改善超过两倍（139 mL vs. 57 mL；p<0.001），且在第 52 周时仍保持改善（115 mL vs. 54 mL；p=0.018），这是次要终点。
• 52 周时健康相关生活质量较基线有显著改善，这是次要终点，由圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 中的患者报告结果 (PRO) 定义。
• 52 周时呼吸道症状严重程度较基线有显著降低，这是次要终点，由 COPD 呼吸道症状评估 (E-RS) 中的 PRO 定义。

在一项3期双盲随机试验中，我们将血液嗜酸性粒细胞计数≥300/μL的COPD患者分成两组，分别皮下注射度普利尤单抗（300 mg）或安慰剂，每两周一次。主要终点是中度或重度加重的年发生率。为了进行多重性校正，采用序贯分析的关键次要终点包括第12周和第52周时吸入支气管扩张剂前第一秒用力呼气量（FEV1）与基线相比的变化，以及第52周时的圣乔治呼吸问卷（St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ；评分范围为0~100分，评分较低表示生活质量较好）总分变化。

共计935例患者接受了随机分组：470人被分配到度普利尤单抗组，465人被分配到安慰剂组。按照预先设定，主要分析在获得阳性期中分析结果后进行，并包括935名参与者的所有可用数据，其中721人被纳入第52周分析。在度普利尤单抗组中，中度或重度加重的年发生率为0.86（95%置信区间[CI]，0.70~1.06），安慰剂组为为1.30（95% CI，1.05~1.60）；度普利尤单抗组与安慰剂组相比，发生率比为0.66（95% CI，0.54~0.82；P<0.001）。与安慰剂组（最小二乘均值变化，57 mL[95% CI，23~91]）相比，度普利尤单抗组（最小二乘均值变化，139 mL[95% CI，105-173]）吸入支气管扩张剂前FEV1从基线到第12周有所提高，第12周的显著最小二乘均值差异为82 mL（P<0.001），第52周为62 mL（P=0.02）。在SGRQ评分从基线到52周的变化方面，未观察到显著组间差异。两组患者的不良事件发生率相似，且与度普利尤单抗的已知情况一致。

对于COPD伴2型炎症（根据血液嗜酸性粒细胞计数升高）患者，与接受安慰剂治疗相比，接受度普利尤单抗治疗后，加重减少，肺功能改善。（由赛诺菲和再生元制药公司[Regeneron Pharmaceuticals]资助；NOTUS在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04456673。）

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