Oncologist：异基因移植治疗恶性血液病的供者选择：人人享有供者？
2017-06-03 任我行@血液科 肿瘤资讯
异基因移植是治愈某些恶性血液病的唯一方式，对于异基因移植来讲，同胞全相合的供者是最理想的选择，那么，对于无法获得同胞全合供者的患者，该如何进行异基因移植，可行的供者选择包括全相合无关供者、单个抗原不合的无关供者、脐血以及单倍体供者，在最新的The oncologist杂志上，来自美国维吉尼亚大学的Tamila l. Kindwall-keller发表了一篇综述，全面讨论了各种供者来源HSCT的特点
异基因移植是治愈某些恶性血液病的唯一方式，对于异基因移植来讲，同胞全相合的供者是最理想的选择，那么，对于无法获得同胞全合供者的患者，该如何进行异基因移植，可行的供者选择包括全相合无关供者、单个抗原不合的无关供者、脐血以及单倍体供者，在最新的The Oncologist杂志上，来自美国维吉尼亚大学的Tamila l. Kindwall-keller发表了一篇综述，全面讨论了各种供者来源HSCT的特点。
对于包括急慢性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征在内的多种恶性血液病，异基因造血干细胞移植（HSCT）可以起到治愈的治疗效果。供者的选择受很多因素的影响，包括是否有供者来源、供者与受者的相容性以及供者与受者的健康状况。同胞全相合(MSD)的异基因移植已经开展了近50年，然而近10年来，MSD移植数量并没有显着的变化。近年来，对于无法进行MSD异基因移植的患者，全相合无关供者（MUD）、单个抗原不合的无关供者（MMUD）、脐血（UCB）以及单倍体供者（Haplo）也逐步地成为新的供者来源。在美国，这些非MSD异基因移植的数量近年来显着增长。
对于全美来说，仅有30%的患者具有MSD，对于没有MSD的患者，需进行其他供者来源的异基因移植。在美国，能够找到MUD的可能性的大小与患者的种族相关，对于欧洲裔的白人患者来讲，找到一个MUD的可能性要远远大于非洲裔或拉美裔。对于无法获得MUD的患者，UCB或haplo会作为一种代替选择。UCB的优势在于复发与移植物抗宿主（GVHD）的降低，但劣势在于花费较大，且免疫恢复的时间较长。理论上，单倍体移植易于实行，但患者的复发的风险较高（尽管无随机对照试验证实）。下文对MUD，MMUD，UCB以及haplo作为供者来源进行简介。
MUD与MMUD
机遇与挑战
鉴于70%以上的患者无MSD，MUD成为一种替代的供者选择。自从1987以来，有接近2500万的志愿者加入供者登记组。但是，一直以来，GVHD和植入失败的发生限制了MUD和MMUD的使用。在需要8个点全合的前提下，欧洲裔白人找到MUD的几率是75%，而非洲裔或拉美裔找到MUD的概率仅为19%-40%。 如果仅需要8个点中7个位点相合（MMUD），那么，找到供者的概率将提高到82%-86%。对于MMUD来讲，最大的问题是GHVD的发生。A，B，C，或DR中任何一个位点的不合，均会导致患者病死率的增加。
未来的研究
为了降低急性GVHD的发生和治疗相关死亡（TRM），在接受MMUD的HSCT的患者中，在传统的钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤的基础上，加入了抗胸腺免疫球蛋白，西罗莫司或硼替佐米来预防GHVD的发生。在使用MUD或MMUD时，采用移植后环磷酰胺预防GHVD也显示出了不错的疗效。在无MUD的前提下，MMUD是一个选择，但是随着近年来移植后环磷酰胺的使用大大降低了haplo HSCT的死亡率，加上MMUD的死亡率较高，使用MMUD进行HSCT的数量已经有所下降 。
UCB
第一例UCB移植是在1989年应用于治疗Fanconi贫血，目前来看，UCB移植占了所有非MSD移植的10%。UCB HSCT的缺点在于感染并发症、植入失败、移植物排斥以及TRM的发生率较高，除此之外，购买UCB也需要花费数额较大的费用。
机遇与挑战
使用两份UCB进行移植已经部分克服了UCB移植中植入失败的风险。但是，对于儿童患者，两份UCB并不优于单份UCB。随着支持治疗的提高和病毒感染预防水平的提高，接受UCB的患者预后有所提高。对于是否应该在成人患者中使用双份UCB移植，是否应该在预处理方案中添加抗胸腺免疫球蛋白，以及HLA-C位点是否应该匹配，目前还存在一定的争议。
未来研究
目前的研究主要集中在提高UCB移植的植入率方面，包括使用间充质干细胞，Notch配体以及烟碱提高植入的成功率。其他一些新的策略也用于提高干细胞的归巢，包括使用前列腺素、骨髓内注射UCB、选择素的岩澡糖基化以及口服降糖药等。高压氧疗法是提高UCB植入的另外一种有趣的方法。当然，鉴于UCB HSCT的感染并发症的风险较高，降低各种病毒感染的发生仍然是一个十分重要的话题。
Haplo
Haplo供者可以来自于患者的父母、子女或者是兄弟姐妹，甚至二级亲属。Haplo的优势在于，可供选择的供者相对较多，HLA位点匹配的要求较低，除此之外，其获得移植物的费用也相对较少。由于HLA的不匹配，haplo HSCT的GVHD和植入失败风险较大。使用体外去除T细胞的方法可以降低GVHD的发生，但是这种方法在小中心难以实现。
机遇与挑战
约翰霍普金斯大学率先使用移植后环磷酰胺来诱导移植后的免疫耐受。这种方法大大降低了GVHD和植入失败的风险，使得haplo HSCT在欧美的应用数量明显增加。与去T技术不同的是，这种方法在任何移植中心都可以实现。但是移植后环磷酰胺的风险在于可能会增加移植后的复发。不过最近的一项研究显示，haplo的复发风险与全相合相当。目前haplo HSCT存在的争议在于，骨髓与外周血作为移植物孰优孰劣，如何选择最佳的haplo供者，清髓方案的选择等。Haplo HSCT的长期预后，包括第二肿瘤的发生，目前还在研究当中。
未来研究
目前有一项对比UCB和haplo移植的III期临床正在进行，预计在2018年完成招募。研究将会比较两者的花费与患者生活质量的差异。其他的研究包括在FLT3-ITD突变的患者中使用FLT3抑制剂来降低复发风险。在其他白血病，淋巴瘤和骨髓瘤中，也有研究通过移植后维持治疗降低复发风险。
结论
在过去的10-15年间，降低强度预处理方案的进步，感染预防，支持治疗以及更多的供者选择，使得更多的患者能够通过异基因HSCT来治愈罹患的疾病，而这在10年前是不可能实现的。
点评：MSD可遇不可求，在没有MSD的情况下，其他的供者选择给患者带来了新的希望，随着移植技术的进步，在未来的异基因HSCT中，供者的来源将不会成为难题，人人享有供者的理想状况将不再遥远。
原始出处：
Kindwall-Keller TL, Ballen KK. Alternative Donor Graft Sources for Adults with Hematologic Malignancies: A Donor for All Patients in 2017! Oncologist. 2017 May 25. pii: theoncologist.2017-0009. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0009
作者：任我行@血液科
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